ArrowUP

«ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ КЕТОНОВ, КАК СРЕДСТВА ДЛЯ НЕЙРО- И СТРЕССПРОТЕКЦИИ, А ТАКЖЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА»

Конференция «Вопросы актуальной науки» — (30.10.2020)

 

Аннотация:

В статье проанализированы актуальные на данный момент данные научной литературы, посвященные исследованиям нейропротекторных и стресспротекторных свойств экзогенных кетоновых добавок. Рассмотрены преимущества их использования в качестве терапевтического и профилактического средства в форме продуктов здорового питания.

 

Последние несколько десятков лет клиницисты отмечают устойчивый рост в современном урбанистическом обществе самых разнообразных нарушений психиатрического и психологического спектра. Сюда относятся такие патологии, как тревожные и депрессивные расстройства, шизоаффективные синдромы, биполярное расстройство, расстройства аутического спектра, синдром дефицита внимания и т.д.

 

Так, например, по оценкам разных исследователей депрессивными расстройствами страдают около 11 – 16% от всей человеческой популяции [1], а тревожными расстройствами – до 31% [2]. Более того, была продемонстрирована тесная связь между различными психическими расстройствами, ведущая к развитию коморбидности различных нозологических единиц [3].
 

Кроме того, у большинства жителей мегаполисов присутствуют те или иные начальные симптомы этих клинических нозологий, такие, как хронические стрессовые состояния, трудности с удержанием концентрации, быстрая утомляемость и другие эмоциональные, когнитивные, социальные и поведенческие нарушения [4]. И во многих случаях достаточно лишь незначительного психологического «толчка», чтобы эти субклинические состояния манифестировали в качестве полноценных психиатрических расстройств.

 

Точные физиологические причины данных патологических изменений пока еще не ясны окончательно, но в современном медицинском сообществе определенно сложился консенсус по поводу того, что важную роль в патофизиологии многих психических нарушений играют изменения нейрометаболизма. А значит, консервативные вмешательства, построенные на принципах метаболической терапии, в подобных ситуациях полностью оправданы.

 

Недавние исследования обменных процессов в головном мозге также продемонстрировали, что психологические нарушения в большинстве случаев коррелируют с аномальным церебральным метаболизмом глюкозы. Следовательно, энергетический обмен, основанный на гликолизе, можно рассматривать, как один из потенциальных патофизиологических механизмов. Это дополнительно повышает ценность метаболической терапии как для лечения, так и для предотвращения появления развернутых клинических нозологий [5].

 

Одним из наиболее перспективных классов веществ, которые могут применяться в качестве такой метаболической терапии центральной нервной системы, по современным данным считаются экзогенные кетоновые добавки, вводимые перорально. Прежде всего, это кетоновые соли или сложные кетоновые эфиры. Они быстро инициируют устойчивый пищевой кетоз, который и является тем самым метаболическим изменением, которое оказывает терапевтическое и профилактическое воздействие на ткани головного мозга [6].

 

Использование экзогенных кетоновых добавок увеличивает содержание в крови базовых кетоновых тел: β-гидроксибутирата (βHB), ацетоацетата (AcAc) и ацетона. Но основным метаболитом ЦНС является, в первую очередь, β-гидроксибутират. Молекула ацетоацетата обладает слишком низкой химической стабильностью, а ацетон характеризуется очень высокой летучестью, а потому довольно быстро выводится посредством дыхательной системы [7].

 

Кетоновые тела, в частности, βHB, быстро всасываются в кровоток, легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и проникают в нейроны головного мозга. Там на митохондриальной мембране они метаболизируются до ацетил-КоА и служат субстратом для использования в цикле Кребса [8, 9] с синтезом АТФ. Благодаря этому кетоз обеспечивает энергоснабжение клеток центральной нервной системы [10, 11].

 

В многочисленных исследованиях было убедительно доказано, что увеличение концентрации кетоновых тел (прежде всего, βHB):

  • • модулирует баланс, синтез и процессы высвобождения нейротрансмиттеров [12];
  • • благотворно влияет на митохондриальный энергетический метаболизм мозга [13, 14, 15];
  • • стимулирует активность рецепторов свободных жирных кислот (FFAR3), влияя на липидный обмен [16];
  • • подавляет работу NOD-подобного рецептора инфламмасом пиринового домена (NLRP3) индуцирующего нейровоспалительные процессы [17];
  • • снижает возбудимость нейронов, уменьшая психологическую лабильность [18];
  • • оказывает стресспротекторное и нейропротекторное действие [19];
  • • снижает влияние окислительного стресса на нейроны [20];
  • • регулирует функции ионных каналов и синаптических систем [21].

 

Таким образом, можно сделать вывод о том, что кетоновые тела угнетают активность всех процессов, участвующих в патофизиологии психических заболеваний и психологических расстройств [22, 23, 24, 25, 26]. Исследования на животных и/или на людях продемонстрировали, что терапевтический потенциал экзокетоновых добавок, основанный на их метаболическом влиянии, может быть реализован при лечении таких нозологий, как:

  • • болезнь Альцгеймера [27, 28];
  • • болезнь Паркинсона [29];
  • • боковой амиотрофический склероз [30];
  • • онкологические поражения [31, 32];
  • • эпилепсия, включая и фармакологически резистентные формы, а также эпилептиформные состояния детского возраста [33];
  • • шизоаффективные расстройства [34];
  • • повышенная тревожность [35];
  • • депрессивные нарушения [36].

 

Кроме того, имеется и обширный пул исследований, авторы которых показали позитивное влияние приема экзогенных кетоновых тел на настроение, эмоциональную, поведенческую и когнитивную сферы человека. В первую очередь, это проявлялось улучшением работоспособности, повышением концентрации внимания, устранением депрессивных проявлений, увеличением сопротивляемости стрессам [37].

 

Также известно, что эндогенный кетогенез может быть индуцирован соблюдением низкоуглеводныой диеты. В этом случае кетоновые тела, как питание для клеток центральной нервной системы, синтезируются печенью из жирных кислот. Однако, строгое соблюдение кетогенных низкоуглеводных диет обычно вызывает определенные затруднения, связанные как с недостаточной мотивацией человека, так и с органолептическими особенностями такого рациона питания. Кроме того, применение низкоуглеводных диет возможно только под внимательным врачебным наблюдением с постоянным контролем уровня кетоновых тел в моче и крови [38].

 

Объясняется это тем, что, как и при патологическом кетозе, вызванном сахарным диабетом, кетогенная диета имеет высокий риск перехода в опасный для жизни человека кетоацидоз с возрастанием содержания βHB в крови более чем 15 ммоль/л. Экзогенное же введение кетоновых тел, например, в форме солей бета-гидроксибутирата, можно легко титровать и дозировать, минимизировав тем самым вероятность побочного действия. В результате экзокетоны контролируемо увеличивают свое содержание в крови от нормального минимума (0,1 – 0,3 ммоль/л) до уровня терапевтического кетоза (1 – 7 ммоль/л) [39].

 

Для профилактики психических и психологических нарушений, для получения нейропротекторного и стресспротекторного эффекта, для оптимизации энергетического метаболизма ЦНС экзогенные кетоны рекомендовано использовать в форме продуктов здорового питания [40]. Сегодня их можно найти на отечественном рынке под названием T8 ERA. Данный бренд принадлежит компании VILAVI INT LTD и включает в себя целую линейку продуктов, содержащих β-гидроксибутират (бета-оксимаслянную кислоту) в виде натриевой, кальциевой и магниевой соли, МСТ-масла, полипренолы и другие биоактивные метаболиты в различных сочетаниях.

 

На основании вышеприведенного анализа данных научной литературы можно сделать выводы о том, что экзогенные кетоновые добавки способны:

  1.  Модулировать широкий спектр метаболических изменений, лежащих в основе патофизиологии многих психических и психологических нарушений.
  2.  Работать в качестве профилактического средства, улучшая ежедневные эмоциональные, когнитивные и поведенческие реакции.
  3.  Служить выгодной и предпочтительной стратегией обхода ограничений при низкоуглеводных диетах, обеспечивая быструю индукцию и поддержание терапевтического кетоза.

 

На настоящий момент ощущается явный недостаток подробной научной информации для понимания точных механизмов, с помощью которых кетоз оказывает положительное влияние на психические и психологические нарушения. Однако, уже накопленных сведений [41] достаточно для однозначного утверждения о том, что экзогенные кетоны оказывают стресс- и нейропротекторное действие, в первую очередь, через влияние на выработку энергии митохондриями, регуляцию синтеза нейротрансмиттеров, а также подавление нейровоспаления. Все это позволяет рекомендовать их применение как в комплексной терапии различных психопатологий, так и, в форме продуктов здорового питания T8 ERA, для ежедневной поддержки центральной нервной системы, особенно в условиях постоянных высоких когнитивных нагрузок.

 

Список использованной научной литературы:

 

  1. Bromet E, Andrade LH, Hwang I, Sampson NA, Alonso J, de Girolamo G, et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med [2011] 9:90. 10.1186/1741-7015-9-90 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Kupfer DJ, Frank E, Phillips ML. Major depressive disorder: new clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet [2012] 379[9820]:1045–55. 10.1016/S0140-6736[11]60602-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Moffitt TE, Harrington H, Caspi A, Kim-Cohen J, Goldberg D, Gregory AM, et al. Depression and generalized anxiety disorder: cumulative and sequential comorbidity in a birth cohort followed prospectively to age 32 years. Arch Gen Psychiatry [2007] 64[6]:651–60. 10.1001/archpsyc.64.6.651 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Craske MG, Stein MB, Eley TC, Milad MR, Holmes A, Rapee RM, et al. Anxiety disorders. Nat Rev Dis Primers [2017] 3:17024. 10.1038/nrdp.2017.24 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Augustin K, Khabbush A, Williams S, Eaton S, Orford M, Cross JH, et al. Mechanisms of action for the medium-chain triglyceride ketogenic diet in neurological and metabolic disorders. Lancet Neurol [2018] 17[1]:84–93. 10.1016/S1474-4422[17]30408-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Branco AF, Ferreira A, Simões RF, Magalhães-Novais S, Zehowski C, Cope E, et al. Ketogenic diets: from cancer to mitochondrial diseases and beyond. Eur J Clin Invest [2016] 46[3]:285–98. 10.1111/eci.12591 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Koppel SJ, Swerdlow RH. Neuroketotherapeutics: a modern review of a century-old therapy. Neurochem Int [2018] 117:114–125. 10.1016/j.neuint.2017.05.019 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Achanta LB, Rae CD. β-Hydroxybutyrate in the brain: one molecule, multiple mechanisms. Neurochem Res [2017] 42:35–49. 10.1007/s11064-016-2099-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Newman JC, Verdin E. Ketone bodies as signaling metabolites. Trends Endocrinol Metab [2014] 25:42–52. 10.1016/j.tem.2013.09.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids [2004] 70:309–19. 10.1016/j.plefa.2003.09.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Yudkoff M, Daikhin Y, Melø TM, Nissim I, Sonnewald U, Nissim I. The ketogenic diet and brain metabolism of amino acids: relationship to the anticonvulsant effect. Annu Rev Nutr [2007] 27:415–30. 10.1146/annurev.nutr.27.061406.093722 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Erecińska M, Nelson D, Daikhin Y, Yudkoff M. Regulation of GABA level in rat brain synaptosomes: fluxes through enzymes of the GABA shunt and effects of glutamate, calcium, and ketone bodies. J Neurochem [1996] 67[6]:2325–34. 10.1046/j.1471-4159.1996.67062325.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Brownlow ML, Jung SH, Moore RJ, Bechmann N, Jankord R. Nutritional ketosis affects metabolism and behavior in Sprague-Dawley rats in both control and chronic stress environments. Front Mol Neurosci [2017] 10:129. 10.3389/fnmol.2017.00129 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. D’Agostino D, Pilla R, Held H, Landon C, Puchowicz M, Brunengraber H, et al. Therapeutic ketosis with ketone ester delays central nervous system oxygen toxicity seizures in rats. Am J Phys Reg Integr Comp Phys [2013] 304:829–36. 10.1152/ajpregu.00506.2012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Marosi K, Kim SW, Moehl K, Scheibye-Knudsen M, Cheng A, Cutler R, et al. 3-Hydroxybutyrate regulates energy metabolism and induces BDNF expression in cerebral cortical neurons. J Neurochem [2016] 139[5]:769–81. 10.1111/jnc.13868 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Won YJ, Lu VB, Puhl HL, 3rd, Ikeda SR. β-Hydroxybutyrate modulates N-type calcium channels in rat sympathetic neurons by acting as an agonist for the G-protein-coupled receptor FFA3. J Neurosci [2013] 33[49]:19314–25. 10.1523/JNEUROSCI.3102-13.2013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med [2015] 21[3]:263–9. 10.1038/nm.3804 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Ma W, Berg J, Yellen G. Ketogenic diet metabolites reduce firing in central neurons by opening K[ATP] channels. J Neurosci [2007] 27:3618–25. 10.1523/JNEUROSCI.0132-07.2007 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Puchalska P, Crawford PA. Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics. Cell Metab [2017] 25[2]:262–84. 10.1016/j.cmet.2016.12.022 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science [2013] 339[6116]:211–4. 10.1126/science.1227166 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Ma W, Berg J, Yellen G. Ketogenic diet metabolites reduce firing in central neurons by opening K[ATP] channels. J Neurosci [2007] 27:3618–25. 10.1523/JNEUROSCI.0132-07.2007 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Bough KJ, Rho JM. Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet. Epilepsia [2007] 48:43–58. 10.1111/j.1528-1167.2007.00915.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR, Cannon TD, et al. Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers [2015] 1:15067. 10.1038/nrdp.2015.67 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Bhat S, Acharya UR, Adeli H, Bairy GM, Adeli A. Autism: cause factors, early diagnosis and therapies. Rev Neurosci [2014] 25[6]:841–50. 10.1515/revneuro-2014-0056 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Faraone SV, Asherson P, Banaschewski T, Biederman J, Buitelaar JK, Ramos-Quiroga JA, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Nat Rev Dis Primers [2015] 1:15020. 10.1038/nrdp.2015.20 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Otte C, Gold SM, Penninx BW, Pariante CM, Etkin A, Fava M, et al. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Primers [2016] 2:16065. 10.1038/nrdp.2016.65 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Broom GM, Shaw IC, Rucklidge JJ. The ketogenic diet as a potential treatment and prevention strategy for Alzheimer’s disease. Nutrition [2019] 60:118–21. 10.1016/j.nut.2018.10.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Kashiwaya Y, Bergman C, Lee JH, Wan R, King MT, Mughal MR, et al. A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging [2013] 34[6]:1530–9. 10.1016/j.neurobiolaging.2012.11.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Vanitallie TB, Nonas C, Di Rocco A, Boyar K, Hyams K, Heymsfield SB. Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study. Neurology [2005] 64[4]:728–30. 10.1212/01.WNL.0000152046.11390.45 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Ari C, Pilla R, D’Agostino D. Nutritional/metabolic therapies in animal models of amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease, and seizures. In: Bioactive Nutraceuticals and Dietary Supplements in Neurological and Brain Disease. Elsevier, Chapter 47 [2015]. p. 449–59. 10.1016/B978-0-12-411462-3.00047-3 [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Non-toxic metabolic management of metastatic cancer in VM mice: novel combination of ketogenic diet, ketone supplementation, and hyperbaric oxygen therapy. PLoS One [2015] 10:e0127407. 10.1371/journal.pone.0127407 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  32. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. A systematic review of the use of ketogenic diets in adult patients with cancer. J Hum Nutr Diet [2018] 31[6]:793–802. 10.1111/jhn.12587 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. McNally MA, Hartman AL. Ketone bodies in epilepsy. J Neurochem [2012] 121:28–35. 10.1111/j.1471-4159.2012.07670.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Palmer CM. Ketogenic diet in the treatment of schizoafective disorder: two case studies. Schizophr Res [2017] 189:208–9. 10.1016/j.schres.2017.01.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Patel DR, Feucht C, Brown K, Ramsay J. Pharmacological treatment of anxiety disorders in children and adolescents: a review for practitioners. Transl Pediatr [2018] 7[1]:23–35. 10.21037/tp.2017.08.05 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Murphy P, Likhodii S, Nylen K, Burnham WM. The antidepressant properties of the ketogenic diet. Biol Psychiatry [2004] 56[12]:981–3. 10.1016/j.biopsych.2004.09.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  37. Bostock EC, Kirkby KC, Taylor BV. The current status of the ketogenic diet in psychiatry. Front Psychiatry [2017] 8:43. 10.3389/fpsyt.2017.00043 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  38. Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, Santer P, Miller JJ, Faull OK, et al. On the metabolism of exogenous ketones in humans. Front Physiol [2017] 8:848. 10.3389/fphys.2017.00848 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies. Brain Res Rev [2009] 59[2]:293–315. 10.1016/j.brainresrev.2008.09.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Mikhailova E.A., Lokoshko D.V., Bolshakova E.M. Use of controlled ketosis and exoketones, as part of auxiliary therapy at various pathologies and as instrument for improving life quality. Scientific articles of the XXIX international scientific and practical conference «Eurasiascience». 2020, [Moscow] [eLibrary].
  41. Brietzke E, Mansur RB, Subramaniapillai M, Balanzá-Martínez V, Vinberg M, González-Pinto A, et al. Ketogenic diet as a metabolic therapy for mood disorders: evidence and developments. Neurosci Biobehav Rev [2018] 94:11–6. 10.1016/j.neubiorev.2018.07.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]