ArrowUP

«ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА»

Конференция «Мир в эпоху глобализации экономики и правовой сферы: роль биотехнологий и цифровых технологий» — (16.01.2021)

 

Аннотация:

В статье приведены основные сведения, имеющиеся на настоящий момент в научной литературе по поводу использования экзогенных кетоновых тел в качестве части комплексной терапии избыточной массы тела. Проанализированы перспективы использования экзогенных кетонов в качестве продуктов здорового питания в сочетании с низкоуглеводными диетами.

Ключевые слова: кетоновые тела, ацетон, ацетоацетат, бета-гидрокибутират, снижение массы тела, грелин, аппетит, липиды, энергоснабжение, продукты здорового питания.

 

На сегодняшний день в развитых странах мира избыточная масса тела уже вышла на уровень цивилизационной проблемы. По некоторым данным до 70% американцев старше 20 лет страдают избыточным весом или ожирением. Причем проблема эта характерна практически для всех слоев населения и, что самое опасное, для всех возрастов – у детей ожирение диагностируется не менее часто, чем у взрослых [1].

 

Очевидно, что это не только и не столько эстетическая проблема, но еще и крайне значимый этиологический фактор целого ряда серьезных, а подчас и летальных нозологий, например, острых сердечно-сосудистых катастроф или критических нарушений мозгового кровообращения. Помимо этого, избыточная масса тела тесно связана с увеличением риска внезапной смерти, а также с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета ІІ типа, гастроэзофагальной рефлюксной болезни, поражений опорно-двигательного аппарата, артериальной гипертензии, ИБС и других патологий сердечно-сосудистой системы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гормональных нарушений, онкологических новообразований и т.д. [2]

 

На настоящий момент основной и наиболее эффективной стратегией снижения избыточной массы тела считается уменьшение калорийности питания совмещенное с постоянными физическими нагрузками. А так как базовым энергетическим источником для клеток человеческого тела служат простые сахара, то исключение их из рациона питания – частая рекомендация для борьбы с ожирением [3].

 

В условиях дефицита простых сахаров организм переходит на второй, резервный путь энергоснабжения – липидный. В первую очередь здесь имеет значение липолиз жиров, выходящих из адипоцитарного депо. Они переносятся в печень и метаболизируются там до кетоновых тел. В энергетическом обмене участвуют три типа таких веществ: ацетон, ацетоацетат и бета-гидроксибутират. Первое и второе из перечисленных соединений обладают довольно высокой химической нестабильностью, а потому в качестве основного энергетического субстрата есть смысл рассматривать в основном бета-гидроксибутират [4].

 

Считается, что эффект снижения массы тела обусловлен самим присутствием кетоновых тел в крови и тканях организма. При низкоуглеводных диетах такие результаты вполне понятны и прогнозируемы – именно так, через липолиз, работает вышеописанный механизм энергоснабжения тканей [5]. В этом случае кетоновые тела и сам кетоз, как метаболическое состояние, носят называние эндогенных. Но потеря веса наблюдается и у тех, кто перорально принимает кетоновые тела в виде бета-гидроксибутирата, обычно в форме металлических солей – натрия, калия, кальция или магния [6].

 

Данная информация вступает в противоречие с традиционным пониманием механизма потери веса при физиологическом кетозе посредством липолиза. Ведь в этом случае для получения энергоносителей организму нет необходимости задействовать адипоцитарные депо с последующим биохимическим превращением жиров в гепатобилиарной системе. Здесь приток кетоновых тел идет извне, соответственно, и кетоз, инициированный приемом таких продуктов, будет называться экзогенным [18].

 

В современной литературе данное противоречие долгое время не получало адекватного объяснения с физиологической точки зрения. Такая ситуация сохранялась до тех пор, пока в 1999 году Масаясу Коидзима с коллегами не сообщили об открытии первого циклического пептидного гормона – грелина, который ответственен за колебания аппетита [7]. В дальнейших исследованиях было показано, что кетоновые тела и, в частности, бета-гидроксибутират, угнетает синтез грелина в эпителиальных клетках кишечника и тем самым оказывает анорексигенное действие, вызывая эффект физиологического подавления аппетита [8].

 

Если углубиться в физиологию грелина и его взаимодействие с бета-гидрокисбутиратом, то становится ясно, то данный гормон влияет на увеличение объемов употребляемой человеком пищи и, опосредованно, на наращивание количества жировой ткани в организме, действуя на уровне гипоталамуса. А это значит, что он воздействует на регуляцию энергетического гомеостаза путем инициации сигналов голода. Происходит это посредством активации тех клеток дугообразного ядра, которые ответственны за возбуждение аппетита и секретируют нейропептид Y – это, так называемые, NPY-нейроны. Кроме того, было продемонстрирована способность грелина стимулировать мезолимбическую холинергически-допаминергическую систему, контролирующую потребности организма в притоке питательных веществ [27].

 

Соответственно, многие исследователи сегодня связывают увеличение уровня грелина с нарастанием аппетита. Причем отмечается, что перед самым приемом пищи, особенно, когда человек уже получает ее визуальный образ, а также подвергается обонятельной стимуляции, концентрация грелина достигает наивысших значений. И именно под его влиянием снижается сознательная критичность в контроле количества принимаемой пищи [9]. То есть, по сути, данный гормон «поощряет» человека съедать больше, чем обычно и больше, чем ему необходимо. В ряде экспериментов инъекции грелина даже демонстрировали прямую дозозависимость: чем больше гормона поступало в организм, тем существеннее росло потребление пищи и тем чаще испытуемым хотелось есть снова, то есть увеличивалась частота приемов пищи [28].

 

После насыщения (нередко чрезмерного, то есть, переедания), концентрация грелина резко снижается. Кроме того, исследователи отмечают, что у людей, уже обладающих излишней массой тела, такое падение концентрации гормона в крови происходит достоверно медленнее, чем у лиц с нормальным весом. Это дополнительно увеличивает риск избыточного поступления калорий [10].

 

Далее было показано, что кетоновые тела способствуют ограничению потребления пищи за счет подавления активности грелина. Причем происходило это добровольно и без психологических препятствий со стороны человека. Также исследования продемонстрировали увеличение выработки грелина при появлении чувства голода. А блокирование его активности кетонами, соответственно, помогает намного легче выдерживать более длительные периоды между приемами пищи [11].

 

На этих эффектах основаны несколько интересных научных разработок так называемой «вакцины от ожирения». Ее идея состоит во введении в организм человека эпитопов грелина, например, в составе вирусных частиц. На поступление таких соединений будет развиваться классическая иммунная реакция с выработкой антител, способных химически нейтрализовать этот гормон, что затрудняет проникновение грелина в центральную нервную систему и, следовательно, блокирует его действие на гипоталамус. Испытание вакцин на крысах дало обнадеживающие результаты:у них наблюдалось статистически значимое снижение массы тела и массы жировой ткани [12].

 

Применение экзогенных кетоновых тел имеет похожий механизм действия – ингибирование функций грелина – но только без активации иммунной системы, что, скорее, преимущество, поскольку снижает риск развития побочных реакций и аутоиммунных нарушений. И именно на подавлении аппетита и на усилении контроля за потреблением пищи основаны современные воззрения на снижение массы тела при приеме продуктов, содержащих экзогенные кетоны. Однако отсюда же вытекает одно важное ограничение: кетоновые тела будут эффективны только перед приемом пищи или натощак. А вот после еды, когда концентрация грелина и так снижена, результат от приема кетонов будет минимальным [13].

 

Также ряд авторов делает вывод о том, что если повышение уровня кетоновых тел в крови подавляет аппетит, воздействуя на центральные регуляторные механизмы через изменением метаболизма грелина, то их прием будет эффективен без привязки к утренним, дневным или вечерним приемам пищи. То есть, данный способ снижения калорийности питания обладает довольно высокой универсальностью [14].

 

Помимо вышеописанного ингибирующего влияния на грелин, увеличение концентрации в крови кетоновых тел, поступающих извне, будет полезным для тех, кто стремится войти в состояние индуцированного физиологического кетоза. Несколько исследований продемонстрировали, что употребление кетоносодержащих продуктов здорового питания достоверно сокращает время, необходимое для перехода в кетоз, а также значительно снижает неприятные эффекты, которые нередко сопровождают смену привычного рациона со стандартным содержанием простых сахаров на низкоуглеводную диету [29]. В свое время для описания данных побочных эффектов был даже выбран специфический термин - «кетогрипп». В перечень клинических проявлений этого состояния входили такие симптомы, как запор или, наоборот, диарея, головные боли, появление неприятного запаха изо рта, а также спазмы скелетных мышц [15].

 

 Одновременно с этим, была подтверждена способность кетоновых тел увеличивать психологическую и физическую выносливость человека, а также стимулировать восстановление после стрессов и физических нагрузок [16]. Причем довольно быстрое развитие таких положительных эффектов позволяет использовать их в профессиональном и любительском спорте [17].

 

Дополнительным преимуществом кетонов является то, что их прием хорошо переносят практически все вне зависимости от возраста или пола [19]. Тем не менее, при применении экзокетоновых продуктов необходимо соблюдать определенные правила, которые не позволят физиологическому кетозу перейти в патологический, также называемый кетоацидозом. В последнем случае объем кетоновых тел, циркулирующих в организме, возрастает до метаболически неприемлемого уровня, что проявляется рядом серьезных нарушений здоровья, требующих медицинского вмешательства [20]. Для того, чтобы сохранять контроль и управляемость физиологического кетоза, при котором все кетоновые тела будут утилизироваться с получением энергии, необходимо следовать следующим рекомендациям:

  1. Важно мониторить в динамике результаты биохимического анализа мочи. Содержание в ней кетоновых тел должно колебаться около нулевых значений [21].
  2. Ограничение калорийности питания посредством блокирования грелина кетоновыми телами на фоне алиментарного дефицита углеводов закономерно ведет к снижению уровня глюкозы в крови. Но ее концентрация все равно не должна падать ниже минимального физиологического уровня, который составляет 3,58 ммоль/л. При пересечении этой границы риск развития гипогликемии возрастает до неприемлемых значений [22].
  3. Даже при использовании низкоуглеводных диет одновременно с кетоновыми телами отказываться следует лишь от употребления простых углеводов в форме моно- и олигосахаридов. Полисахариды, содержащиеся в грубой растительной клетчатке, должны по прежнему присутствовать в рационе питания. Это, во-первых, обеспечит минимально необходимый уровень гликемии, а во-вторых, благотворно повлияет на процессы пищеварения и обеспечит сохранение нормальной перистальтики кишечника [23].

 

На сегодняшний день кетоновые тела в качестве продуктов здорового питания производители пытались использовать в двух основных формах: в форме солей, о которых мы говорили ранее, а также в форме кетоновых эфиров [24]. Многие исследователи сообщают о том, что все вышеперечисленные физиологические и метаболические эффекты наблюдались при использовании обеих форм экзогенных кетонов. Но при этом кетоновые эфиры обладают высокой летучестью, нестабильностью и химической активностью, позволяющей им вступать в спонтанные реакции с соединениями, находящимися в окружающей среде. Все эти проблемы, конечно, решаемы на современном технологическом уровне, но главным недостатком кетоновых эфиров являются их крайне низкие органолептические характеристики, что существенно снижает их привлекательность для широкого круга потребителей [25].

 

Потому оптимальной формой доставки кетоновых тел в организм извне являются их металлические соли. Они достаточно стабильны во внешней среде, а также обладают приемлемым вкусом и запахом [26]. Например, именно такие продукты здорового питания, содержащие в своей основе соли бета-гидроксибутирата, и выпускает компания VILAVI INT LTD – отечественный флагман в данной области. В линейке ее продукции, объединенной под брендом T8 ERA, на данный момент присутствует пищевой продукт T8 ERA EXO, основу которого составляют как раз экзогенные кетоны. Также в линейку входят товары, полезные для соблюдения низкоуглеводных диет. Это как твердые формы в виде ароматизированных батончиков, так и концентраты, предназначенные для приготовления разнообразных напитков. Помимо минимального содержания углеводов особенностью состава этих продуктов являются различные по своему действию биоактивные компоненты. Так, здесь используются полипреноловые фракции, стимулирующие иммунитет и обладающие нейропротекторными свойствами, триглицериды со средней длиной цепи, которые быстро метаболизируются в печени, обеспечивая выработку дополнительных объемов кетоновых тел и т.д.

 

Список использованной научной литературы:

 

  1. George A. Bray, William E. Heisel, Ashkan Afshin, Michael D. Jensen, William H. Dietz, et others. The Science of Obesity Management: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews. 2018 Apr; 39(2): 79–132.
  2. Obesity and overweight. WHO (16 February 2018). Newsletters.
  3. EarthTrends: Nutrition: Calorie supply per capita. World Resources Institute. 18 October 2009.
  4. Evans, M., Cogan, K. E., and Egan, B. Metabolism of ketone bodies during exercise and training: physiological basis for exogenous supplementation. // Journal of Physiology. 2017, 595, 2857–2871.
  5. Cox, P. J., Kirk, T., Ashmore, T., Willerton, K., Evans, R., Smith, A., et al. Nutritional ketosis alters fuel preference and thereby endurance performance in athletes. // Cell Metabolism. 2016, 24, 1–13.
  6. Gershuni, Victoria M. Nutritional Ketosis for Weight Management and Reversal of Metabolic Syndrome // Current Nutrition Reports. 2018., Vol. 7, no. 3.
  7. Bulent O. Yildiz, Marc A. Suchard, Ma-Li Wong, Samuel M. McCann, Julio Licinio. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004-07-13. Т. 101, (28). С. 10434–10439. 
  8. Angela Poff, Andrew Koutnik, Sara Moss, Sahith Mandala. Exploring the Viability of Exogenous Ketones as Weight Loss Supplements. Current Developments in Nutrition. 2019, Junе, 3 (Suppl. 1).
  9. Brianna J. Stubbs, Pete J. Cox, Rhys D. Evans, Malgorzata Cyranka, Kieran Clarke, and Heidi de Wet. A Ketone Ester Drink Lowers Human Ghrelin and Appetite. Obesity (Silver Spring). 2018 Feb; 26(2): 269–273.
  10. Cliff J.D.C. Harvey, Grant M. Schofield, Micalla Williden. The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptoms associated with keto-induction: a narrative review. PeerJ. 2018, Mar. 16;6:e4488.
  11. Jonathan M. Scott, Patricia A. Deuster. Ketones and Human Performance. Journal of Special Operations Medicine. Summer 2017;17(2):112-116.
  12. Valter D. Longo, Mark P. Mattson. Fasting: Molecular Mechanisms and Clinical Applications. Cell Metabolism. 2014 Feb 4; 19(2): 181–192.
  13. Peter Andrew, C. McPherson, Jane McEneny. The biochemistry of ketogenesis and its role in weight management, neurological disease and oxidative stress. Journal of Physiology and Biochemistry. 2012 Mar; 68(1):141-51.
  14. Masino, Susan. Ketogenic Diet and Metabolic Therapies : Expanded Roles in Health and Disease. 2016.
  15. Kristian H. Mikkelsen, Thomas Seifert, Niels H. Secher, Thomas Grøndal, Gerrit van Hall. Systemic, cerebral and skeletal muscle ketone body and energy metabolism during acute hyper-D-β-hydroxybutyratemia in post-absorptive healthy males. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2015 Feb; 100(2):636-43.
  16. Holdsworth, D. A., Cox, P. J., Kirk, T., Stradling, H., Impey, S. G., and Clarke, K. A ketone ester drink increases postexercise muscle glycogen synthesis in humans. // Medicine & Science in Sports & Exercise 2017, 49, 1789–1795.
  17. Vandoorne, T., De Smet, S., Ramaekers, M., Van Thienen, R., De Bock, K., Clarke, K., et al. Intake of a ketone ester drink during recovery from exercise promotes mTORC1 signaling but not glycogen resynthesis in human muscle. // Frontiers of Physiology. 2017, 8, 310.
  18. Taggart, A. K. P., Kero, J., Gan, X. D., Cai, T. Q., Cheng, K., Ippolito, M., et al. [D]-beta-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G. // Journal of Biological Chemistry. 2005, 280, 26649–26652.
  19. Отчет о клинических испытаниях продуктов с кетоновыми телами на базе отдела лечебного и профилактического питания, отдела клинико–инструментальных методов исследования и отдела клинической диагностики и профилактики алиментарных нарушений ГУ НИИ питания РАМН. Москва, 2003.
  20. В. С. Лукьянчиков. Кетоз и кетоацидоз. Патобиохимический и клинический аспект. // Русский медицинский журнал. 2004., № 23., стр. 1301.
  21. Veech, R. L. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. // Prostaglandins, Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2014, 70, 309–319.
  22. Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., et others. Ketone Body Infusion With 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. Journal of the American Heart Association. 2017; 6.
  23. Kieran Clarke, Kirill Tchabanenko, Robert Pawlosky,cEmma Carter, M. Todd King et others. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2012 Aug; 63(3)
  24. Brianna J. Stubbs, Rhys D. Evans, Peter Santer, Jack J. Miller, Olivia K. Faull, Snapper Magor-Elliott et others. On the Metabolism of Exogenous Ketones in Humans. Frontiers in Physiolology. 2017; 8: 848.
  25. Philippe J. M. Pinckaers, Tyler A. Churchward-Venne, David Bailey, Luc J. C. van Loon. Ketone Bodies and Exercise Performance: The Next Magic Bullet or Merely Hype? Sports Medicine. 2017 Mar;47(3):383-391.
  26. Newman J.C., Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annual Review of Nutrition. 2017; 37:51-76.
  27. Étienne Myette-Côté, Helena Neudorf, Hossein Rafiei, Kieran Clarke, Jonathan Peter. Little Prior ingestion of exogenous ketone monoester attenuates the glycaemic response to an oral glucose tolerance test in healthy young individuals. Journal of Physiology. 2018, Apr. 15;596(8):1385-1395.
  28. Leonard L. Madison, David Mebane, Roger H. Unger, and Amanda Lochner. The Hypoglycemic Action of Ketones. Evidence for a Stimulatory Feedback of Ketones on the Pancreatic Beta Cells. Journal of Clinical Investigation. 1964, Mar; 43(3): 408–415.
  29. Sato, K., Kashiwaya, Y., Keon, C. A., Tsuchiya, N., King, M. T., Radda, G. K., et al. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. // FASEB Journal. 1995, 9, 651–658.