ArrowUP

«ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ НАУЧНЫХ ДАННЫХ, ПОСВЯЩЕННЫХ ВОЗМОЖНОСТЯМ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТАБИОТИКОВ В КОРРЕКЦИИ ДИСБИОТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ»

Конференция «Приоритетные направления развития российской науки» (12.02.2021)

 

Аннотация:

В статье представлен метаанализ данных современной научной литературы, в которой описываются перспективы и преимущества нового класса веществ для профилактики и коррекции нарушений качественного и количественного состава микробиоты человеческого организма. Приведены сведения о биологическом действии метафильтратов наиболее распространенных сапрофитных бактерий человека.

Ключевые слова: метабиотики, дисбиоз, дисбактериоз, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus helveticus, Propionibacterium freudenreichii, профилактика, продукты здорового питания.

 

Симбиотические кишечные микроорганизмы выделяют различные растворимые низкомолекулярные соединения различной химической природы. Эти молекулы способны взаимодействовать с соответствующими участками на поверхности клеток организма-хозяина, их мембранами, цитоплазмой и рецепторами нуклеиновых кислот. Результатом становятся быстрые и скоординированные ответы в виде индукции определенных наборов генов, поддержки стабильности микробиома хозяина, модулирования эпигеномной регуляции и обмен информацией в многочисленных системах бактерия-бактерия и бактерия-хозяин. Эти взаимодействия микро- и макроорганизмов играют важную роль в контроле многих генетических и физиологических функций, биохимических и поведенческих реакций, в поддержании здоровья хозяина в целом. Функции этой сапрофитной микрофлоры крайне многообразны:

  • • морфокинетические воздействия [1];
  • • участие в водно-солевом, липидном, углеводном и белковом обмене;
  • • производство ряда нутриентов из поступающей пищи [2];
  • • влияние на перистальтику кишечника;
  • • регуляция содержания газов в полостных органах;
  • • обеспечение энергией на клеточном и тканевом уровнях [3];
  • • регуляция апоптоза;
  • • экспрессия генов с пост-трансляционными реакциями;
  • • мутагенная и противомутагенная активность [4];
  • • влияние на дифференцировку клеток;
  • • оксидантные и антиоксидантные воздействия [5];
  • • участие в формировании иммунного ответа;
  • • детоксикация и цитопротекция [6];
  • • участие в регенерации тканей [7];
  • • участие в этиопатогенезе различных нозологий, в том числе через подавление роста патогенов и их адгезии к эпителию [8];
  • • производство некоторых нейротрансмиттеров и других сигнальных молекул;
  • • влияние на высшую нервную деятельность и поведенческие реакции человека и т.д. [9].
  •  

Очевидно, что такие низкомолекулярные соединения обладают наивысшей активностью уже после поступления во внешнюю по отношению к своему продуценту (симбиотическому штамму) среду. Следовательно, их можно рассматривать в качестве универсальных регуляторов, которые принимают значительное участие в межклеточной передаче информации, в обеспечении метагеномного гомеостаза, в контроле роста и развития клеток, а также в экспрессии различных генов.

 

Все это многообразие взаимодействий низкомолекулярных бактериальных метаболитов с макроорганизмом-хозяином в последние годы многие исследователи объединяют под термином «молекулярные языки симбионтов» [10]. Их изучение позволило не только лучше понять механизм действия известных пробиотиков, но и разработать новые средства, позволяющие получать те же эффекты, что возникают и при работе обычной микробиоты, но уже контролируемые нами и обеспечивающие улучшенные результаты коррекции дисбиотических состояний. Образно говоря, мы постепенно учимся «разговаривать» на этом молекулярном языке с макроорганизмом. Эти новые, недавно появившиеся средства для такого «общения» получили название метабиотиков [11].

 

На настоящий момент, к этим соединениям относят такие фракции, как:

  • • бактериоцины и микроцины;
  • • короткоцепочечные жирные кислоты;
  • • гамма-аминомасляную и глутаминовую кислоту;
  • • поверхностно-активные вещества биогенного происхождения;
  • • ряд сложных полисахаридов;
  • • некоторые пептидогликаны;
  • • липо- и гликопротеины;
  • • нуклеазы, серпины, сиртуины, другие ферменты;
  • • инсулиноформные и другие гормоноподобные белки;
  • • многие витамины;
  • • холины, алкилхолины и фосфорилхолин;
  • • цАМФ и цГМФ;
  • • некоторые стероиды, модифицированные в процессе бактериального метаболизма;
  • • ДНК бактериальных хромосом, miRNA, транспозоны, плазмиды, фураноны и т.д [12].

В целом идея о том, что для поддержания и коррекции микроэкологии человеческого организма можно применять не живые/лиофилизированные бактерии, а обособленные продукты их метаболизма и/или их структурные компоненты сегодня набирает все большую популярность. Немалый вес этой идее придают и обоснованные сомнения в безопасности и клинической эффективности традиционных пробиотических препаратов. Основные сравнительные характеристики метаботиков и пробиотиков изложены в таблице 1.

 

Таблица 1

 

Сравнительные характеристики свойств мета- и пробиотических препаратов [13, 14, 15, 16, 17]

 

№

Пробиотики

Метабиотики

1

Малое количество достоверной информации о биохимии взаимодействия живых бактерий с макроорганизмом.

 Известное молекулярное строение отдельных   веществ и понимание их целевых точек   воздействия, что обеспечивает   прогнозируемость биологических эффектов.

2

Сложность с дозировкой оптимального числа бактериальных тел, которое потребуется для решения проблемы конкретного пациента.

Простота дозирования, возможность контроля безопасности использования, возможность подбора индивидуальной дозы.

3

Высокие требования по срокам и условиям хранения.

Простота хранения и более длительный срок годности к использованию.

4

Риск утраты контроля при использовании условно-патогенных штаммов (Enterococcus, Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Bacteroides и др.) с развитием клинически значимых нозологий.

Невозможность появления инфекционной патологии по причине отсутствия живых микроорганизмов.

5

Невозможность контролировать и отслеживать скорость всасывания биоактивных молекул в кишечнике а также скорость синтеза этих веществ микроорганизмами.

Намного более равномерная абсорбция действующих соединений и полностью известное их количество, поступившее в макроорганизм.

6

Противопоказание к применению в виде идущей антибактериальной терапии, хотя именно в этот момент гомеостаз сапрофитной микробиоты страдает активнее всего.

Полная резистентность по отношению к антибиотикам.

 

7

Трудности с попаданием достаточного числа бактериальных тел в орган-мишень (кишечник) по причине разрушения их в кислотной среде желудка.

Высокая кислотоустойчивость, благодаря которой в неизмененном виде кишечника достигает 95-97% от всего поступившего объема биоактивных соединений.

8

Приток экзогенных микроорганизмов увеличивает риск развития биологических конфликтов в и так уже разбалансированном микробиоме.

Невозможность развития конфликтов с уже присутствующими в кишечнике сапрофитными бактериями.

 

9

Временной лаг перед началом клинического действия, обусловленный тем, что бактериям нужно выйти из стазисного состояния и полноценно запустить все метаболические процессы.

Намного более быстрое начало клинического эффекта, поскольку все биоактивные соединения здесь находятся уже в полностью готовом для вступления в обменные реакции виде.

 

На данный момент одним из наиболее дискуссионных вопросов в данной тематике остается выбор тех сапрофитных микроорганизмов, продукты метаболизма которых есть смысл включать в состав средств-метабиотиков. Один из наиболее рациональных на наш взгляд вариантов предлагает отечественная компания VILAVI INT LTD. В перечне ее продукции есть разработка под названием «T8 Mobio», которая является одним из первых метабиотиков, выпускаемых в Российской Федерации. Более того, в 2020 году этот продукт здорового питания вышел и на международный рынок, получив декларацию соответствия требованиям Евразийского Экономического Союза. Метабиотические компоненты «T8 Mobio» включают фильтраты пяти основных штаммов сапрофитных бактерий кишечника:

  • • Bifidobacterium adolescentis;
  • • Lactobacillus acidophilus;
  • • Lactobacillus salivarius;
  • • Lactobacillus helveticus;
  • • Propionibacterium freudenreichii.
  •  

Bifidobacterium adolescentis – одна из наиболее широко представленных в человеческом организме частей его естественной микробиоты. Ее метаболиты, геномные фракции, цитоплазматические и мембранные компоненты необходимы для обеспечения активной защиты эпителия ЖКТ от инфекционных и токсических поражений. Помимо этого, они служат ауторегуляторами роста и развития аборигенной микрофлоры кишечника, относящейся к таким условно патогенным типам, как, скажем, Escherichia [18]. Кроме того, в метафильтрате Bifidobacterium adolescentis содержатся:

  • • гетерогенные липидные фракции, угнетающие активность других патогенных (Shigella, Salmonella, Staphylococcus aureus) и условно патогенных (Klebsiella и другие представители семейства Enterobacteriaceae) микроорганизмов;
  • • активаторы пристеночного пищеварения;
  • • витамины К, B1, B2, B3, B5, B6, В9;
  • • модуляторы кишечной абсорбции кальция, железа и витамина D;
  • • стимуляторы перистальтики и моторики желудочно-кишечного тракта [19].

 

Основные популяции Lactobacillus acidophilus, L. salivarius и L. helveticus населяют ротовую полость и толстый кишечник. Наиболее примечательный компонент их метафильтрата – это молочная кислота, которая при нейтральном рН окружающей среды выполняет функции своеобразного антисептика, поскольку большое число патогенных штаммов являются ацидофобами [20]. Кроме того, лактобактерии привносят в состав метабиотика такие биоактивные соединения, как:

  • • катализаторы ряда обменных процессов в кишечном эпителии;
  • • иммуностимуляторы, улучшающие местный иммунитет через активационный каскад синтеза лизоцима, интерферонов и цитокинов;
  • • местные анестетики, снижающие выраженность негативной болевой симптоматики при синдроме раздраженного кишечника;
  • • регенеранты, увеличивающие скорость восстановления слизистой ЖКТ после ее  поражений токсинами как химической, так и биологической природы.
  • • лактаза, необходимая для нормального переваривания молочного сахара при  врожденной или приобретенной лактазной недостаточности.
  • • полисахарид (LEx), обладающий антигипертензивным действием;
  • • трехпептиды (Val-Pro-Pro и Ile-Pro-Pro), ингибирующие фермент преобразования ангеотензина (ACE) и также приводящие к снижению артериального давления [21].

 

Propionibacterium freudenreichii известны своей способностью метаболизировать углеводы и аминокислоты с синтезом ряда биологически активных жирных кислот [22]. Входящий в состав T8 Mobio метафильтрат Propionibacterium freudenreichii содержит:

  • • Уксусную кислоту, обладающую анестетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.
  • • Пропионовую кислоту, которая относится к классу насыщенных короткоцепочечных жирных кислот, а потому является стратегически выгодным субстратом для глюконеогенеза и физиологического кетоза, нужного для энергетической поддержки ЦНС и высшей нервной деятельности.
  • • Изовалериановую кислоту, обладающую психотоническим действием и стресспротекторными свойствами.
  • • Янтарную кислоту, которая участвует в цикле трикарбоновых кислот, а значит, необходима для энергообеспечения и снабжение клеток кислородом [23].
  •  

Кроме того, Propionibacterium freudenreichii способна самостоятельно синтезировать витамин B12, которыф также попадает в ее метафильтрат. Соответственно, его использование может рассматриваться, как часть комплексной профилактики злокачественной, или пернициозной анемии [24].

 

В целом, можно сделать вывод о том, что дальнейшее развитие концепции метабиотиков неизбежно как минимум в силу того, что сегодня мы находимся только в начале новой эры молекулярной биотерапии и профилактики. В перспективе использование таких продуктов здорового питания, как «T8 Mobio» позволит успешно регулировать, защищать и восстанавливать микробиоту, положительно влияя на ее перекрестные связи с макроорганизмом, поддерживая ее качественный и количественный гомеостаз [25]. Низкомолекулярные метаболиты, представляющие собой метафильтраты сапрофитных бактерий – это новое слово в профилактике и лечении дисбиотических нарушений, которое будет звучать все громче в самом ближайшем будущем.

 

Список использованной научной литературы:

 

  1. Prescott S.L. History of medicine: Origin of the term microbiome and why it matters. Human Microbiome Journal 2017; 4: 24 – 25.
  2. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П., Захаренко С. М., и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология., 2015; 117 (5): 13 – 50.
  3. Falony G., Joossens M., Viera-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M. J., Valles-Colomer M., Vandeputte D, Tito RY, Chaff ron S., Rymenans L. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science, 2016; 352 (6285): 560 – 564.
  4. Bik E. M., Ugalde J. A., Cousins J., Goddard A. D., Richman J., Apte Z. S. Microbial biotransformations in the human distal gut. British Journal of Pharmacology, 2017. 
  5. Gao D., Gao Z., Zhu G. Antioxidant effects of Lactobacillus plantarum via activation of transcription factor Nrf2. Food & Function - Royal Society of Chemistry., 2013; 4, 982 – 989.
  6. Jones R. M., Neish A. S. Redox signaling mediated by the gut microbiota. Free Radical Biology and Medicine., 2017; 105: 41 – 47.
  7. Holmes E., Li J.V., Athanasiou T., Ashrafian H., Nicholson J.K. Understanding the role of gut microbiome-host metabolic signal disruption in health and disease. Trends of Micobiology. 2011; 19: 349–59.
  8. Kinross J.M., Darzi A.W., Nicholson J.K. Gut microbiome-host interactions in health and diseases. Genome Medicine. 2011; Mar. 4 3(3): 14.
  9. Galand L. The gut microbiome and the brain. Journal of Medicinal Food., 2014. December, Vol. 17 (12): 1261 – 1272. 
  10. Shenderov B.A. Probiotic (symbiotic) bacterial languages. Anaerobe. 2011. Dec;17(6):490-5. Epub 2011 May 23.
  11. Lebeer S., Bron P. A., Marco M. L., Van Pijkeren J-P., O’Conell Motherway M., Hill C., Pot B., Roos S., Klaenhammer T. Identifi cation of probiotic effector molecules: present state and future perspectives. Current Opinion in Biotechnology, 2018; 49: 217 – 223.
  12. Шендеров Б.А., Синица А. В., Захарченко М. М., Метабиотики: вчера, сегодня, завтра. Санкт-Петербург., OOO “Kraft ”, 2017. – 80 с.
  13. Sharma M., Shukla G. Metabiotics: One Step ahead of Probiotics; an Insight into Mechanisms Involved in Anticancerous Effect in Colorectal Cancer. Frontiers in Microbiology, 7:1940.
  14. Гурова М. М., Хавкин А. И. Место метабиотиков в коррекции дисбиоза кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13 (2): 70 – 76.
  15. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Ардатская М. Д., Синица А. В., Захарченко М. М. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151 (3): 83 – 92.
  16. Nguen H-T., Truong D-H., Kouhonde S., Ly S., Razafindralambo H., Delvigne F. Biochemical engineering approaches for increasing viability and functionality of probiotic bacteria. International Journal of Molecular Sciences., 2016, Jun 2; 17 (6).
  17. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Сравнительный анализ эффективности метабиотиков и пробиотиков на основе современных научных данных. В сборнике: Российская наука в современном мире. Сборник статей XXXII международной научно-практической конференции. Москва. 2020. С. 28-34.
  18. Fukuda S., Toh H., Hase K., Oshima K., Nakanishi Y., Yoshimura K., et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature. 2011; 469: 543–7.
  19. Vahitov T.Y. , Petrov L.N.. Regulatory functions of bacterial exometabolites. Microbiology. 2006; 75: 415–9.
  20. Sawada H., Furushiro M., Motoike M., Watanabe T. Purification and characterization of an antihypertensive compound from Lactobacillus casei. Agricultural and Biological Chemistry. 1990; 54: 3211–9.
  21. Nakamura Y.. Studies on anti-hypertensive peptides in milk fermented with Lactobacillus helveticus. Bioscience and Microflora. 2004; 23: 131–8.
  22. Cousin F.J., Mater D.D., Foligne B., Jan G. Dairy propionibacteria as human probiotics: A review of recent evidence. Dairy Science & Technology. 91 (1): 1–26.
  23. "Propionibacterium freudenreichii: A Probiotic With Remarkable and Promising Properties". biofoundations.org. 2016-12-09.
  24. "Propionibacterium". National Center for Biotechnology Information (NCBI).
  25. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Метабиотики как средство коррекции дисбиотических состояний кишечника. современный взгляд на проблему. В сборнике: Приоритетные направления развития науки и образования. Сборник статей XIII Международной научно-практической конференции. Пенза, 2020. С. 208-213.