ArrowUP

«ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, ВХОДЯЩИХ В СОСТАВ МЕТАБИОТИКОВ»

Конференция «Современные тенденции развития науки и мирового сообщества в эпоху цифровизации» —(20.02.2021)

 

Аннотация:

В статье проведен метаанализ данных, имеющихся в современной научной литературе, которая посвящена вопросам использования метабиотиков для коррекции кишечной микробиоты, борьбы с дисбиотическими нарушениями и профилактики таких состояний. Особенное внимание уделено профилактическим и терапевтическим свойствам короткоцепочечных жирных кислот, которые составляют значительную часть таких фильтратов сапрофитной микрофлоры. К таким кислотам относятся, в первую очередь, уксусная, пропионовая и масляная. Описаны физиологические механизмы включения этих метаболитов в обменные процессы, их значение для подавления канцерогенеза, воспалительных реакций и инфекционных поражений патогенными бактериями. Кроме того, подчеркнута роль производных короткоцепочечных жирных кислот, в частности, ацетатов, пропионатов и бутиратов. По результатам литературного обзора сделан вывод о том, что наиболее разумным способом профилактического использования метабиотиков являются не традиционные фармакологические формы, а продукты здорового функционального питания.

Ключевые слова: пробиотики, метабиотики, сапрофитная микрофлора, толстый и тонкий кишечник, дисбиотические нарушения, короткоцепочечные жирные кислоты, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, ацетат, пропионат, бутират, канцерогенез, воспаление, колиты, клеточное энергоснабжение.

 

В прошлые годы для поддержания здоровья кишечника, а также борьбы с последствиями дисбиотических состояний усилия специалистов были направлены на разработку различных функциональных продуктов питания прямого (пробиотики), непрямого (пребиотики) и смешанного (синбиотики, комбиотики) действия. Однако, несколько десятилетий их активного использования позволили накопить достаточное количество информации для того, чтобы выдвинуть ряд обоснованных сомнений в эффективности таких средств. К середине 10-х годов XXI века эти сомнения обрели такую доказательных базу, что вылились в ряд запретов, изданных регуляторами США и Европейского союза [1].

 

Помимо множества недостатков, связанных с использованием лиофилизированных культур условно-патогенных бактерий, многие исследователи отмечали и еще один немаловажный факт. Живые микроорганизмы, содержащиеся в пробиотиках, могут быть потенциально опасными для пациентов с ослабленным иммунитетом [2]. Парадоксально, но именно у таких пациентов вопрос назначения этих препаратов рассматривался особенно часто. Вторая важная претензия к таким функциональным продуктам заключается в том, что традиционный способ введения пробиотиков почти никогда не дает необходимую концентрацию метаболитов для получения желаемого эффекта на целевых участках in vivo [3]. Логичным выходом из этого тупика стало введение не пробиотиков, а непосредственно отфильтрованных метаболитов, которые, как изолированные химические соединения известного состава, не обладают недостатками живых микроорганизмов [4].

 

В ряде исследований было убедительно продемонстрировано, что на физиологическом уровне для организма-хозяина нет разницы, как именно в него попали такие метаболиты. Выработка их сапрофитной микробиотой или же пероральное введение ее метафильтрата вызывала одинаково позитивное клиническое действие. Сегодня уже можно с уверенностью утверждать, что средства-метабиотики помогают поддерживать гомеостаз в кишечнике и усиливают рост дружественных бактерий [5].

  

Еще один аргумент в пользу профилактического приема функциональных продуктов, содержащих метабиотики, заключается в том, что различные токсичные соединения, вырабатываемые в кишечнике человека в ответ на воспаление (нитраты, оксиды и т.д.), оказывают негативное влияние на популяции сапрофитных бактерий. А следовательно, угнетают и продукцию их метаболитов [6]. Это означает, что кишечнику постоянно требуется снабжение дополнительными метабиотиками для обеспечения оптимального химического баланса, поддержания гомеостаза и снижения риска развития клинически манифестирующих нозологий.

 

В рамках концепции метабиотиков многие авторы рассматривают микробиоту в качестве отдельного метаболического органа, который способен функционировать вне макроорганизма. При этом взаимодействие между макро- и микроорганизмами происходит посредством сигнальных молекул и метаболитов, которые можно вводить перорально в форме продуктов здорового питания [7]. В качестве одного из основных таких метаболитов кишечной микробиоты современные исследователи рассматривают короткоцепочечные жирные кислоты, которые содержат до 6 атомов углерода в цепи и составляют примерно 80% анионов в кишечнике [8].

 

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) синтезируют многие бактерии, населяющие человеческий кишечник. В частности, к ним относятся представители лактобацилл, бифидобактерий и пропионобактерий [9]. Соответственно, для того чтобы метабиотик содержал достаточную концентрацию КЦЖК, в него должны входить метафильтраты всех этих микробных фракций. Такой продукт здорового питания, выпускает, например, компания VILAVI INT LTD под названием T8 Mobio [10].

 

Сапрофитные бактерии производят КЦЖК путем ферментации углеводов, в частности крахмальных и некрахмальных полисахаридов. Нужно отметить, что несмотря на важность этой функции кишечной микробиоты, гастроэнтерологи обратили на нее внимание на удивление поздно, особенно с учетом того, что ветеринары уже очень давно считали ферментативное производство КЦЖК основным механизмом кишечного пищеварения у жвачных животных. Тем не менее, интерес к влиянию КЦЖК на человеческий организм стремительно растет с начала XXI века. И сейчас, когда связь между этими кислотами и функционированием желудочно-кишечного тракта у человека стала очевидна, большое количество исследований посвящено тому, как недостаточность КЦЖК проявляется на клиническом уровне и тому, как противостоять этому при помощи метабиотиков:

  • • КЦЖК, содержащиеся в метабиотиках, быстро абсорбируются в кишечнике. Происходит это в основном за счет неионной диффузии, но также играет роль и их активный натрий-опосредованный трансмембранный перенос. Таким образом, можно сделать вывод о том, что КЦЖК способствуют поступлению в кровь натрия и воды [11].
  • • КЦЖК улучшают также и всасывание других микроэлементов, а за счет абсорбции воды и индукции выработки трансглутаминазы способствуют восстановлению целостности слизистых оболочек. Также они усиливают кровообращение и моторику кишечника, тем самым работая в качестве профилактики воспалительных поражений и, в частности, неспецифического язвенного колита [12].
  • • Среда с низким pH, создаваемая КЦЖК, которые входят в состав продуктов-метабиотиков, ингибирует рост и размножение ряда патогенных микроорганизмов (Shigella, Salmonella, Staphylococcus aureus и т.д.). И наоборот, стимулирует пролиферацию сапрофитных популяций лактобацилл и бифидобактерий [13].
  • • Также экспериментально были подтверждены возможности использования КЦЖК как терапевтических и профилактических агентов при воспалении толстой кишки после операционных вмешательств, проктите после лучевой терапии, воспалении созданного хирургическим путем тонкокишечного резервуара, диарее и прочих нарушениях, вызванных дисбиотическими состояниями на фоне длительного приема антибиотиков [14].
  • • Отмечено также, что путем индукции таких химиопрофилактических ферментов, как глутатион-S-трансфераза, КЦЖК, содержащиеся в метабиотиках, придают генетическую стабильность клеткам толстой кишки, то есть, работают как средство профилактики неопластических процессов [15]
  • • Антиканцерогенное действие КЦЖК объясняют еще и тем, что они препятствуют превращению азоксиметана в его активную канцерогенную форму [16].
  • • Кроме того, на примере метабиотиков, полученных из Propionibacteria freudenreichii, было подтверждено, что КЦЖК модулируют экспрессию белков, регулирующих клеточный цикл, что вызывает апоптоз в клетках рака толстой кишки. Также прием этих средств увеличивал восприимчивость клеток рака толстой кишки к клеточному повреждению, опосредованному комплементом [17].
  • • Наконец, экспериментально задокументировано влияние КЦЖК метабиотиков на пролиферацию и дифференциацию клеток, на продукцию муцина, иммунную функцию, липидный и пептидный обмен желудочно-кишечного тракта [18].

 

Также нужно отметить, что основными КЦЖК, которые входят в состав метабиотика T8 Mobio, являются уксусная, пропионовая и масляная кислоты. Уксусную кислоту синтезируют преимущественно бифидобактерии и лактобациллы (которые также производят и молочную кислоту), а пропионовую и масляную – эубактерии и пропионобактерии [19]. Каждая из этих кислот также обладает собственным метаболическим действием:

  • • Уксусная кислота переходит в системный кровоток, где становится энергетическим субстратом, а также участвует в цикле Кребса и детоксикационных реакциях, в частности, в нейтрализации этилового спирта [20].
  • • Пропионовая кислота принимает участие в регуляции обменных процессов печеночного метаболизма жиров, обладает выраженным противовоспалительным действием, а также фунгицидными свойствами [21].
  • • Масляную кислоту активно усваивают эпителиоциты кишечника, для которых она (и ее соли) является важнейшим источником энергии. Кроме того, она необходима для модерации многих физиологических процессов: контроля пролиферации и роста кишечных клеток, регуляции водного и электролитного обменов, поддержания целостности слизистой оболочки, подавления воспалительных реакций, угнетения размножения патогенных бактерий и др [22].

 

Наконец, следует остановиться и на метаболической значимости солей тех КЦЖК, которые входят в состав метабиотиков T8 Mobio:

  • • Ацетаты играют важную роль в регуляции нормального деления эпителиальных клеток, в подвижности кишечной стенки, а значит и в продвижении химуса, а также необходимы для нормального кровоснабжения кишечника [23]. Помимо этого, ацетаты способны проникать в периферические ткани и катаболизироваться там с образованием АТФ [24].
  • • Бутираты снижают уровень оксидативных повреждений клеточных мембран, а также активируют ряд ферментов, необходимых для разрушения веществ-проканцерогенов, что является частью профилактики кишечного рака [25].
  • • Кроме того, бутираты – предпочтительный источник энергии для колоноцитов. Наконец, несколько исследований продемонстрировали ингибирующее действие бутирата на активацию ядерного фактора воспаления каппа Б (NF-kappaB). А именно этот цитокин-зависимый фактор рассматривается, как основной стартер воспалительных реакций при многих неинфекционных патологиях кишечника [26].

 

Анализируя имеющуюся на сегодняшний день научную литературу, можно сделать вывод о том, что поддержание физиологической концентрации короткоцепочечных жирных кислот посредством приема таких продуктов здорового питания, как метабиотик T8 Mobio, предельно важно для здоровья желудочно-кишечного тракта организма-хозяина. Эти кислоты, а также их соли выступают в качестве мощного защитного механизма с противовоспалительным и антиканцерогенным действием, в качестве энергетического субстрата, стимулятора перистальтики и обязательного метаболита водного и электролитного обмена. Профилактический прием продуктов здорового питания T8 Mobio позволит статистически значимо снизить риск развития многих патологий пищеварительной системы.

 

Список использованной научной литературы:

 

  1. Katan A., Why the European Food Safety Authority was right to reject health claims or probiotics. Benefitial Microbes; 2012. 3 (2): 85 – 89.
  2. Sharma M., Shukla G. Metabiotics: One Step ahead of Probiotics; an Insight into Mechanisms Involved in Anticancerous Effect in Colorectal Cancer. Frontiers in Microbiology, 16 December, 2016, 7:1940.
  3. Беляева Е.А., Червинец В.М., Червинец Ю.В., Самойкина А.М., Михайлова Е.С., Пятова А.И., Миронов А.Ю. Дисбиотические изменения микрофлоры кишечника здоровых людей. Клиническая лабораторная диагностика 2013; 3: 45-47.
  4. Плоскирева А. А. Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека. Лечащий врач. 2016; 6: 21 – 24.
  5. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Метабиотики как средство коррекции дисбиотических состояний кишечника. современный взгляд на проблему. В сборнике: Приоритетные направления развития науки и образования. Сборник статей XIII Международной научно-практической конференции. Пенза, 2020. С. 208-213.
  6. Bultman S.J. Emerging roles of the microbiome in cancer. Carcinogenesis, 2014, 35, p. 249–255.
  7. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Ардатская М. Д., Синица А. В., Захарченко М. М. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151 (3): 83 – 92.
  8. Mortensen P.B., Clausen M.R. Short-chain fatty acids in the human colon: relation to gastrointestinal health and disease. Scandinavian journal of gastroenterology. 1996, 216:132-48.
  9. Falony G., Joossens M., Viera-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M. J., Valles-Colomer M., Vandeputte D, Tito RY, Chaff ron S., Rymenans L. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science, 2016; 352 (6285): 560 – 564.
  10. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Сравнительный анализ эффективности метабиотиков и пробиотиков на основе современных научных данных. В сборнике: Российская наука в современном мире. Сборник статей XXXII международной научно-практической конференции. Москва. 2020. С. 28-34.
  11. Cook S.I., Sellin J.H. Review article: short chain fatty acids in health and disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1998, June, 12(6):499-507.
  12. D'Argenio G., Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1999, 472:149-58.
  13. Червинец Ю.В. и др. Антагонизм лактобацилл, стрептококков, и стафилококков полости рта. Стоматология. 2015, Т. 94, № 1, С. 4-6.
  14. Wong M.W., de Souza R., Kendall W.C., Emam A., Jenkins D.J. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids. Journal of Clinical Gastroenterology. 2006, Mar., 40 (3):235-43.
  15. Clarke J.M., Young G.P., Topping D.L., Bird A.R., Cobiac L., Scherer B.L., et al. Butyrate delivered by butyrylated starch increases distal colonic epithelial apoptosis in carcinogen-treated rats. Carcinogenesis, 2012, 33, 197–202.
  16. Liong M.T. Roles of probiotics and prebiotics in colon cancer prevention: postulated mechanisms and in-vivo evidence. International Journal of Molecular Sciences. 2008, 9, 854–863.
  17. Lan A., Lagadic-Gossmann D., Lemaire C., Brenner C., Jan G. Acidic extracellular pH shifts colorectal cancer cell death from apoptosis to necrosis upon exposure to propionate and acetate, major end-products of the human probiotic propionibacteria. Apoptosis, 2007, 12, 573–591.
  18. Johnson C.H., Patterson A.D., Idle J.R., Gonzalez F.J. Xenobiotic metabolomics: major impact on the metabolome. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2012, 52, 37–56.
  19. Ковалева Г.А. Возможности применения метабиотиков у детей разного возраста. Практика педиатра, 2018, сентябрь-октябрь; стр. 25-31.
  20. Roy C.C., Kien L.C.,, Bouthillier L., Levy E. Short-chain fatty acids: ready for prime time? Nutrition in Clinical Practice. 2006, August, 21 (4):351-66.
  21. Topping D.L., Clifton P.M. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides Physiological Reviews. 2001, July, 81 (3):1031-64.
  22. Akira A., Tsujikawa T., Fujiyama Y. Role of dietary fiber and short-chain fatty acids in the colon. Current Pharmaceutical Design. 2003, 9 (4):347-58.
  23. Hong Y.H., Nishimura Y., Hishikawa D., Tsuzuki H., Miyahara H., Gotoh C., et al. Acetate and propionate short chain fatty acids stimulate adipogenesis via GPCR43. Endocrinology, 2005, 146, 5092–5099.
  24. Hijova E., and Chmelarova A. Short chain fatty acids and colonic health. Bratislava Medical Journal, 2007, 108, 354–358.
  25. Treptow van L. S., Rechkemmer G., Rowland I., Dolara P., Pool-Zobel B.L. The carbohydrate crystalean and colonic microflora modulate expression of glutathione S-transferase subunits in colon of rats. 2008, European Journal of Nutrition, 38, 76–83.
  26. Havenaar R. Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: a review. Beneficial Microbes. 2011, June, 2 (2):103-14.