ArrowUP

«МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ ПУЛ КЛЕТКИ. ФУНКЦИИ, ДИНАМИКА И СПОСОБЫ ПОДДЕРЖАНИЯ ЕГО ЗДОРОВЬЯ. ОБЗОР СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ»

Сборник научных статей VIII МНК «Инновационные технологии, экономика и менеджмент в промышленности» — (19.08.2021)

 

Аннотация:

В статье сделан литературный обзор современных научных взглядов на происхождение и строение митохондрий. Описаны их основные биологические функции как внутри клетки, так и за ее пределами, на тканевом и органном уровнях. Изложены главные особенности митохондриальной динамики, а также механизмов, которые ее обеспечивают. Проведен анализ перспектив применения функциональных продуктов здорового питания, содержащих эллаготаннины, как средства для стимуляции обновления и самовосстановления митохондриального клеточного пула.

 

Общепризнанная на данный момент теория происхождения митохондрий рассматривает их, как эндосимбионтов эукариотических клеток [1]. Во многом именно благодаря своему протеобактериальному прошлому митохондрии обладают столь сложным строением. Как известно, внутренняя и внешняя их мембраны представляют собой полноценные липидные бислои, обильно инфильтрованные массивными белковыми комплексами. Специализации внутренней и внешней мембран митохондрий отличаются. Одновременно с матриксом и межмембранным пространством они выполняют разные задачи как в дыхательном цикле, так и в остальных митохондриальных функциях [2]. Важнейшим отличием митохондрий от других внутриклеточных органелл является то, что матрикс митохондрий содержит генетический материал – кольцевую митохондриальную ДНК (мтДНК). У человека она наследуется только по материнской линии и кодирует 13 из тех протеинов, которые необходимы для работы электронно-транспортной цепи [3].

 

Необходимость митохондрий для жизнедеятельности эукариотических клеток не вызывает сомнений уже более века. Но довольно долго чуть ли не единственной функцией этих органелл считалась выработка энергии в виде АТФ через окислительное фосфорилирование и протонный перенос электронов [4]. Однако с развитием молекулярной биохимии стало очевидно, что роль митохондрий в клеточной жизни намного шире. Например, они крайне важны для регуляции программируемой гибели клеток, то есть апоптоза [5]. Огромное значение митохондрии имеют в метаболизме липидов, в частности, в трансформации жирных кислот в ацетил-коэнзим А [6]. Митохондрии необходимы также для  внутриклеточного метаболизма кальция, особенно в нейронах, где он требуется для синаптической передачи импульсов [7].

 

Кроме того, в комплексе митохондрии оказывают заметное влияние не только на клетку, в которой находятся, но и на отдаленные органы и ткани. Так, например, они производят целый ряд сигнальных молекул [8]. Такими сигнальными метаболитами являются, прежде всего, активные формы кислорода (АФК), или супероксиданты. При этом митохондрии – один из главных генераторов этих молекул в организме [9]. Основным внутриклеточным источником АФК служат дыхательные комплексы III и IV электронно-транспортной цепи митохондриальных мембран. Супероксиданты образуются там, как побочный продукт утечек при протонном переносе электронов [10]. Также нужно отметить, что АФК – это не только сигнальные молекулы, но и агрессивные химические соединения. Они способны повреждать мембраны и ферментные комплексы митохондрий, ухудшая выработку энергии в них [11].

 

Еще из внешних функций митохондрий многие исследователи указывают на несомненное их участие в процессах клеточного и тканевого старения [12]. Нужно также отметить значение здоровья митохондриального пула для правильного деления и дифференцировки окружающих клеток. Это напрямую указывает на роль данных органелл в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований [13]. Нельзя забывать и о том, что оксидативный стресс – важный фактор развития многих системных патологий, например, нейродегенеративных заболеваний [14]. Наконец, есть научные работы, показывающие, что нарушения работы митохондрий могут быть факторами риска таких нозологий, как кардиомиопатии, метаболический синдром, ожирение и др. [15].

 

Исследования последних лет изменили представления о митохондриях, как о статичных структурах. Было показано, что они способны целенаправленно перемещаться в цитоплазме, сливаться, делиться и самоуничтожаться в случае необратимых повреждений. Такое активное поведение этих органелл получило название «митохондриальной динамики». И именно она, как считается сегодня, и является основным внутриклеточным механизмом обновления и оздоровления митохондриального пула [16]. На молекулярном уровне эти процессы обеспечиваются набором протеиновых ферментов-динаминов, обладающих механохимическим действием [17]. Так, ведущую роль в делении митохондрий играет белок Drp1 (Dynamin-related protein 1), в митофагии – белок Dnm2 (Dynamin-2) [18], в слиянии внешних мембран – белки-митофузины Mfn1 и Mfn2, а в слиянии внутренних – ГТФаза OPA1 [19].

 

Открытием последних лет стали также и биохимические стимуляторы митохондриальной динамики. В частности, подобными свойствами обладает уролитин А. Он является модулятором слияния и деления митохондрий, а кроме того, ускоряет митофагию тех органелл, которые уже неспособны восстановить целостность своих мембран и генетического материала. Этими свойствами исследователи объясняли то, что уролитин А в эксперименте достоверно увеличивал срок жизни клеток. Также в эксперименте была подтверждена его способность улучшать мышечную активность модельных организмов [20]. Инициирующую роль уролитина А в стимуляции митохондриальной динамики подтверждает и еще ряд авторов. Они сообщают, что именно его дефицит может являться одной из причин преждевременного клеточного старения. Также они наблюдали улучшение переносимости физических и когнитивных нагрузок под влиянием притока этого вещества. Исследователи связывают данный эффект с усилением энергоснабжения клеток за счет активированных уролитином А процессов обновления митохондрий [21].

 

Согласно современным представлениям, митохондриальная динамика необходима для поддержания формы, распределения и размеров митохондрий. Но многие авторы отмечают, что такая активность намного более важна, как механизм внутреннего контроля качества митохондрий. А значит, и качества всех выполняемых ими функций, включая, разумеется, и выработку энергии [22]. Слияние и деление позволяют восстанавливать целостность внутренних и внешних мембран, поддерживать правильный состав матрикса, устранять дефектные участки мтДНК. А митофагия – средство для своевременного уничтожения необратимо поврежденных митохондрий. Особенно важное значение активная митохондриальная динамика приобретает в условиях клеточного стресса. Он может быть вызван тканевой гипоксией, ацидозами, системными острыми и хроническими интоксикациями, алиментарными дефицитами, гиповитаминозами и т.д. [23].

 

В свою очередь и изменения митохондриальной динамики способны становиться провоцирующим фактором различных нозологий. Именно ее нарушениями многие исследователи объясняют возникновение уже упоминавшихся выше нейродегенеративных заболеваний [24] и синдрома преждевременного старения [25]. Кроме того, ухудшение противоонкологической защиты организма также связывают как раз с неправильной митохондриальной динамикой и ее следствием – снижением энергоснабжения клеток [26]. Вдобавок некоторые авторы рассматривают недостаточную активность митохондрий, как причину многих метаболических нарушений, например, молочнокислого ацидоза, хронической недостаточности магния и гиперхолестеринемии [27].

 

Поддерживать здоровье митохондрий можно несколькими путями. Анализируя научную литературу, нам удалось выявить четыре наиболее перспективных механизма. Причем, самым разумным подходом представляется использование профилактических средств, имеющих форму функциональных продуктов здорового питания. Примеры таких комплексных продуктов уже имеются на отечественном рынке. Например, целую их линейку выпускает компания VILAVI.

 

1. Первый путь – это стимуляция митохондриальной динамики.

 

Как мы упоминали выше, для митохондрий индуктором слияния, деления и митофагии служит уролитин А. Однако это соединение практически не встречается в природе. Зато его способна вырабатывать микробиота человеческого кишечника. Субстратом для этого служат эллаготаннины, которые сначала метаболизируются до эллаговой кислоты, а уже потом ее превращает в уролитин А сапрофитная микрофлора [28]. При этом, одним из самых богатых естественных источников эллаготаннинов является экстракт гранатового сока [29]. Именно это соединение и является одним из основных действующих веществ в продукте под названием T8 ERA MIT UP.

 

2. Второй путь – защита митохондрий от оксидативного стресса.

 

Активные формы кислорода, которые образуются в ходе протонного переноса электронов, повреждают и липидный бислой митохондриальных мембран, и матриксные мтДНК, и белковые комплексы, необходимые для синтеза АТФ. Это закономерно приводит к ухудшению выработки энергии в целом [30]. Причем, чем интенсивнее работает митохондриальный пул клетки, тем больше синтезируется свободных радикалов. Следовательно, увеличивается и общий объем повреждений. Разорвать этот порочный круг позволяет приток извне соединений, обладающих способностью связывать АФК и нейтрализовать их химическую агрессивность. Подобными антиоксидантными свойствами обладают, например, полипренолы, входящие в состав комплекса SibXP [31]. На базе этого комплекса построены такие продукты VILAVI, как концентрат T8 Extra. Также SibXP является вторым действующим компонентом T8 ERA MIT UP. Кроме полипренолов, активными антиоксидантами являются гумусовые кислоты [32]. Они составляют основу комплекса FulXP, входящего в продукт под названием T8 Stone.

 

3. Третий путь – снабжение митохондрий качественным субстратом для выработки энергии.

 

В качестве такого субстрата многие авторы рекомендуют применять кетоновые тела, в частности натриевые, магниевые и кальциевые соли β-гидроксибутирата. Они могут быть использованы для выработки энергии всеми тканями человеческого организма, включая и ЦНС. Благодаря малым размерам кетоны легко проходят сквозь гематоэнцефалический барьер, на что не способны, к примеру, крупные липидные молекулы. При этом в результате расщепления кетоновых тел образуется примерно в 3,5 раза больше молекул АТФ, чем при стандартном гликолизе и дальнейшей переработке пирувата в цикле Кребса. Дополнительно для кетонов было подтверждено нейропротекторное действие [33]. Соли β-гидроксибутирата – основное действующее вещество продукта VILAVI под названием Т8 Era Eхо.

 

4. Четвертый путь – улучшение функций кишечной микрофлоры.

 

Активность сапрофитных микроорганизмов необходима, прежде всего, для выработки уролитина А. Помимо этого, многие авторы свидетельствуют о том, что между здоровьем микробиоты кишечника и здоровьем митохондриального клеточного пула обнаруживается прямая зависимость. Такое взаимное влияние исследователи объясняют бактериальным происхождением митохондрий [34]. Наиболее современные и перспективные средства для поддержания функций микрофлоры, а также для профилактики дисбиотических нарушений – это метабиотики. В ассортименте компании VILAVI они представлены продуктом под названием T8 Mobio.

 

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что оптимальным подходом будет использование сразу всех механизмов улучшения здоровья митохондриального пула клеток. Комплексное применение профилактических средств разнонаправленного действия даст синергический эффект и позволит добиться наиболее впечатляющих результатов.

 

Список использованной научной литературы:

 

  1. Evans A., Neuman N. The Mighty Mitochondria. Molecular Cell. 2016, March, 3, 61 (5): 641.
  2. André J. Mitochondria. Biology of the Cell. 1994, 80 (2-3): 103-6.
  3. Gaston D., Tsaousis A.D., Roger A.J. Predicting proteomes of mitochondria and related organelles from genomic and expressed sequence tag data. Methods in Enzymology. 2009, 457: 21-47.
  4. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature. 1961, 191: 144-148.
  5. Bock F.J., Tait S.W.G. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020, February, 21 (2): 85-100.
  6. Kornmann B. The endoplasmic reticulum-mitochondria encounter structure: coordinating lipid metabolism across membranes. Journal of Biological Chemistry. 2020, May, 26, 401 (6-7): 811-820.
  7. Liu X., Hajnóczky G. Ca2+-dependent regulation of mitochondrial dynamics by the Miro-Milton complex. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2009, 41: 1972-1976.
  8. Madreiter-Sokolowski C.T., Ramadani-Muja J., Ziomek G., Burgstaller S., Bischof H., Koshenov Z., Gottschalk B., Malli R., Graier W.F. Tracking intra- and inter-organelle signaling of mitochondria. Journal of Federation of European Biochemical Societies. 2019, November, 286 (22): 4378-4401.
  9. Akbari M., Kirkwood T.B.L., Bohr V.A. Mitochondria in the signaling pathways that control longevity and health span. Ageing Research Reviews. 2019, September, 54: 100940.
  10. Muller F.L., Liu Y., Van Remmen H. Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. Journal of Biological Chemistry. 2004, 279: 49064-49073.
  11. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochemistry Journal. 2009, 417: 1-13.
  12. Webb M., Sideris D.P. Intimate Relations-Mitochondria and Ageing. The International Journal of Molecular Sciences. 2020, October, 14, 21 (20): 7580.
  13. Zong W.X., Rabinowitz J.D., White E.. Mitochondria and Cancer. Molecular Cell. 2016, March,  3, 61 (5): 667-676.
  14. Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006, October, 19, 443 (7113): 787-95.
  15. Duchen M.R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology. Molecular Aspects of Medicine. 2004, August, 25 (4): 365-451.
  16. Youle R.J., van der Bliek A.M. Mitochondrial fission, fusion, and stress. Science (New York, N.Y.), 2012, 337(6098), 1062–1065.
  17. Mishra P., Chan D.C. Metabolic regulation of mitochondrial dynamics. Journal of Cell Biology. 2016, February, 15, 212 (4): 379-87.
  18. Kraus F., Ryan M.T. The constriction and scission machineries involved in mitochondrial fission. Journal of Cell Science. 2017, September, 15, 130(18): 2953-2960.
  19. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, a membrane-remodelling GTPase. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012, January, 11, 13(2): 75-88.
  20. Ryu D., Mouchiroud L., Andreux P.A., Katsyuba E., Moullan N., Nicolet-Dit-Félix A.A., et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nature Medicine. August 2016, 22 (8): 879–88.
  21. D'Amico D., Andreux P.A., Valdés P., Singh A., Rinsch C., Auwerx J. Impact of the Natural Compound Urolithin A on Health, Disease, and Aging. Trends in Molecular Medicine, May 2021, S1471491421001180.
  22. Tilokani L., Nagashima S., Paupe V., Prudent J. Mitochondrial dynamics: overview of molecular mechanisms. Essays in Biochemistry. 2018, July, 20, 62 (3): 341 - 360.
  23. Ashrafi G., Schwarz T.L. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death & Differentiation. 2013, January, 20 (1): 31-42.
  24. Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006, October, 19, 443 (7113): 787-95.
  25. Webb M., Sideris D.P. Intimate Relations - Mitochondria and Ageing. The International Journal of Molecular Sciences. 2020, October, 14, 21 (20): 7580.
  26. Burke P.J. Mitochondria, Bioenergetics and Apoptosis in Cancer. Trends in Cancer. 2017, December, 3 (12): 857-870.
  27. Wilson F.H., Hariri A., Farhi A., Zhao H., Petersen K.F., Toka H.R., Nelson-Williams C., Raja K.M., Kashgarian M., Shulman G.I. et al. A cluster of metabolic defects caused by mutation in a mitochondrial tRNA. Science. 2004; 306: 1190-1194.
  28. Heilman J., Andreux P., Tran N., Rinsch C., Blanco-Bose W. Safety assessment of Urolithin A, a metabolite produced by the human gut microbiota upon dietary intake of plant derived ellagitannins and ellagic acid. Food and Chemical Toxicology. October 2017, 108 (Pt A): 289–297.
  29. Johanningsmeier S.D., Harris G.K. Pomegranate as a functional food and nutraceutical source. Annual Review of Food Science and Technology. 2011-02-28, 2 (1): 181–201.
  30. Oyewole A.O., Birch-Machin M.A.. Mitochondria-targeted antioxidants. Journal of Federation of American Societies for Experimental Biology. 2015, December, 29 (12): 4766-71.
  31. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Полипренолы и долихолы, как важный компонент антиоксидантной защиты фосфолипидных мембран. Обзор данных современной научной литературы. Современная российская наука: актуальные вопросы, достижения и инновации. сборник статей II Всероссийской научно-практической конференции. Пенза, 2021. С. 97-101.
  32. Aeschbacher M., Graf C., Schwarzenbach R.P., Sander M. Antioxidant properties of humic substances. Environmental Science & Technology. 2012, May 1, 46(9): 4916-25.
  33. Stubbs B.J., Evans R.D., Santer P., Miller J.J., Faull O.K., Magor-Elliott S. et al. On the metabolism of exogenous ketones in humans. Frontiers in Physiolology. 2017, October 30, 8: 848.
  34. Clark A., Mach N. The crosstalk between the gut microbiota and mitochondria. Frontiers in Physiolology. 2017, May 19, 8: 319.