ArrowUP

ТУМОРОГЕНЕЗ И МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ: ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ПЕРВИЧНЫМ? МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Журнал «Инновации. Наука. Образование» — (21.10.2021)

 

Аннотация:

 

Целью статьи стал анализ современных научных данных, посвященных изучению взаимосвязи между молекулярной дисфункцией и возникновение и пролиферацией злокачественных новообразований. В научной работе были проанализированы сведения о том, какие именно основные типы повреждения митохондрий могут рассматриваться в качестве фактора риска появления раковых опухолей. Проведена оценка перспективы использования продуктов, стимулирующих митохондриальную динамику и митофагию, в качестве средств для неспецифической профилактики онкогенеза.

 

Роль митохондрий в онкогенезе и последующем развитии злокачественных новообразований уже долгое время является предметом научных дискуссий. В ранних исследованиях метаболизма рака преимущественное внимание уделялось цитозольным биохимическим компонентам клетки, а фактор участия митохондрии в формировании и прогрессировании опухолей практически не рассматривался. Однако во второй половине ХХ века вклад митохондрий в развитие злокачественных новообразований был достоверно подтвержден. Митохондрии поставляют энергию, являются необходимыми строительными блоками для новых клеток и контролируют врожденный иммунитет. А в плане онкогенеза наиболее важными митохондриальными функциями являются поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза, продуцирование онкогенных сигнальных молекул, а также апоптоз.

 

Митохондрия является симбиотическим партнером ядерно-цитозольного организма уже в течении минимум двух миллиардов лет (6, 7). Сегодня митохондриальный геном включает от одной до двух тысяч генов ядерной ДНК (яДНК), плюс тысячи копий митохондриальной ДНК (мтДНК), которые находятся внутри митохондрий. МтДНК кодирует 13 наиболее важных генов OXPHOS (окислительного фосфорилирования), в то время как яДНК содержит все оставшиеся гены OXPHOS, а также гены митохондриального метаболизма и биогенеза (2).

 

Вопреки расхожему мнению, функциональные митохондрии необходимы раковой клетке. Они представляют собой биоэнергетические и биосинтетические органеллы, которые захватывают субстратные молекулы из цитоплазмы и используют их для окисления жирных кислот, цикла Кребса, работы цепи переноса электронов и дыхания, а также для синтеза аминокислот, липидов, нуклеотидов, гема и НАДФН для обеспечения антиоксидантной защиты (Wallace, 2012). Кроме того, митохондрия – это сложная биосистема для производства и распределения энергии аэробным путем. Поэтому, хотя мутации митохондриальных генов часто встречаются в раковых клетках, они не инактивируют митохондриальный энергетический метаболизм, а, скорее, изменяют биоэнергетическое и биосинтетическое состояние митохондрий. Это обусловлено в первую очередь тем, что злокачественно перерожденные клетки утрачивают внутренние ограничители размножения, а следовательно, потребляют огромное количество как энергии, так и пластических соединений.

 

Изменение энергетического метаболизма в раковых клетках на фундаментальном уровне было впервые исследовано Отто Варбургом, который отметил, что раковые клетки производят чрезмерное количество лактата в присутствии кислорода. То есть, переходят в новое энергетическое состояния, названное Варбургом «аэробным гликолизом». (Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956 Feb 24;123(3191):309-14.). Это наблюдение заставило исследователя логично предположить, что такой дефект митохондриального метаболизма служит энергетической основой онкогенеза. Сегодня высокая скорость поглощения глюкозы некоторыми солидными опухолями используется в качестве диагностического маркера. Так, например, по интенсивному накоплению 18F-2-дезоксиглюкозы проводится диагностика колоректальных карцином при помощи позитронно-эмиссионной томографии (Lin M. Molecular imaging using positron emission tomography in colorectal cancer. Discov. Med. 2011;11:435–447.).

 

Однако, более поздние исследования, проведенные уже в XXI веке, показали, что генетические события, которые изменяют биоэнергетический метаболизм клетки при ее злокачественном перерождении, могут и не нарушать функциональную активность митохондрий. То есть, некоторые опухоли характеризуются высоким уровнем окислительного фосфорилирования, и даже некоторые из тех, в которых энергосинтез идет преимущественно по гликолитическому пути, все еще сохраняют функцию митохондриального дыхания (Zu and Guppy, 2004).

 

Эти противоречия привели к формулированию вопроса: что же все-таки первично? Митохондриальная дисфункция является значимым фактором риска появления раковых опухолей или же патологические состояния митохондрий развиваются уже в злокачественно перерожденной клетке?

 

За последнее десятилетие исследовательские возможности сделали качественный рывок, который позволил во многом разрешить эту дилемму. Ответ, как часто бывает при изучении сложных биологических систем, оказался где-то посередине. Значимость сохранения функционально активных митохондрий в раковых клетках была логична и понятна. Равно как не вызывало сомнений и понимание того, что в злокачественной клетке при взаимодействии ядерного и митохондриального генома в последнем неизбежно будут инициироваться мутации. А вот обоснование обратной связи, так напоминающей «варбурговскую теорию онкогенеза», стало открытием для современной онкологии.

 

Митохондрии контролируют многие жизненно важные клеточные параметры. Помимо выработки энергии, к ним относятся модуляция редокс-статуса, генерация активных форм кислорода (АФК), контроль уровня цитозольного кальция (Са2+), вклад в производство цитозольных предшественников биосинтеза, такие как ацетил-КоА и пиримидины, а также инициация апоптоза через выброс цитохрома С и активацию каспазного каскада. Изменения каждого из этих параметров под влиянием внешних факторов (например, митохондриальной интоксикации) могут нарушать биосинтез витальных соединений, искажать внутренние клеточный сигналы, блокировать факторы транскрипции или повреждать структуру ядерного хроматина. Все это способствует мутациям, переводящим клетку из спокойного, дифференцированного состояния в активно пролиферирующее, то есть, ее малигнизации.

 

Пути стимуляции туморогенеза митохондриальной дисфункцией

 

1. Ядерные мутации, вызывающие злокачественную трансформацию клетки, и их функциональные последствия, достаточно хорошо изучены и являются предметом целенаправленной разработки противораковых фармакопрепаратов. Статус и роль мутаций митохондриального генома в развитии онкопатологий менее ясны. Однако, уже достоверно установлено, что мутации мтДНК и/или уменьшение числа копий мтДНК, критически изменяют физиологию OXPHOS, что является одним из общих признаков, характерных для цитологии рака. Другими словами, изменения митохондриальной биоэнергетики и метаболизма играют важную роль в инициации злокачественного перерождения клетки.

 

2. С некоторыми онкологическими патологиями уже ассоциированы и определенные изменения митохондриальных ферментов. Причем было показано, что изменения в метаболизме митохондрий способны перепрограммировать ядерный геном, что также является одним из факторов малигнизации клетки:

  • • Мутации в генах различных субъединиц сукцинатдегидрогеназы (SDH). (48). SDH (также известный как респираторный комплекс II) представляет собой интегральный белковый комплекс внутренней мембраны митохондрий, который окисляет сукцинат до фумарата и передает два электрона коферменту Q10. Появление дисфункционального SDH увеличивает концентрацию митохондриального и цитозольного сукцината, который ингибирует α-кетоглутарат-зависимые пролилгидроксилазы (PHDs), тем самым вызывая стабилизацию индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1α) (52). Стабилизированный HIF1α затем перемещается в ядро и вызывает сдвиг в энергетическом метаболизме с окислительного на гликолитический (53), что как раз и характерно для опухолевых клеток.

  • • Мутации в гене фумаратгидратазы (FH) (58). FH превращает фумарат в малат, поэтому в клетках, где митохондрии производят мутантный FH, наблюдается более чем 100-кратное превышение нормальной концентрации фумарата и семикратное – сукцината. Механизм онкогенеза в этом случае использует те же пути, что и при мутациях SDH.

  • • Мутации двух NADP+ -зависимых ферментов – цитозольной и митохондриальной изоцитратдегидрогеназы (IDH1 и IDH2).

 

3. Производство митохондриями активных форм кислорода (АФК) и окислительно-восстановительная функция НАДФН необходимы для сигнальной функции этих органелл и поддержания редокс-статуса всей клетки. Однако, когда в силу митохондриальной дисфункции продукция АФК достигает критических значений, это оказывает выраженный токсический эффект, в том числе и на яДНК. Подобные ее повреждения также могут становиться значимым фактором онкогенеза, а в дальнейшем и стимулировать пролиферацию раковых клеток.

 

4. Определенную роль в онкогенезе современные исследователи отводят также снижению потенциала митохондриальной мембраны и нарушениям митохондриального метаболизма кальция. Основное значение тут имеет то, что ухудшение поглощения митохондриями ионов Ca2+, подавляет активацию внутреннего пути митохондрий-зависимого апоптоза. А это, в свою очередь, блокирует своевременную гибель клетки, которая начала злокачественную трансформацию.

 

Все четыре этих фактора, несомненно, глубоко интегрированы между собой, а потому преимущественную роль в развитии тех или иных онкологических патологий для каждого из них выделить пока не удается. Однако, исследованиями последних лет (Gaude and Frezza, 2014) продемонстрировано, что комплексная митохондриальная дисфункция является значимым фактором риска развития таких злокачественных новообразований, как:

  • • агрессивные формы аденокарциномы почек;

  • • карцинома толстой кишки;

  • • астроцитарные и глиальные опухоли, а также нейробластомы;

  • • опухоли щитовидной железы;

  • • опухоли молочных желез;

  • • рак яичников у женщин, а также рак простаты и семенников у мужчин;

  • опухоли мочевого пузыря;

  • • злокачественные типы параганглиом;

  • • острый миелоидный лейкоз;

  • • стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта.

 

Синергия биоэнергетической функции митохондрий и инициации ими апоптоза в онкогенезе

 

До недавнего времени считалось, что роли митохондрий в производстве АТФ (биоэнергетика) и апоптозе («решение» о программируемой гибели клетки) независимы друг от друга. Однако новые данные указывают на то, что между этими двумя функциями существует тесная связь, опосредованная ремоделированием митохондриальной ультраструктуры, то есть, митохондриальной динамикой. В частности, важнейшее значение в собственной противоонкологической защите клеток сегодня отводится своевременному апоптозу. При этом подавление апоптотической активности является отличительным признаком раковых клеток. Более того, в конечном итоге все химиотерапевтические методы онколечения прямо или косвенно стимулируют именно индукцию апоптоза вне зависимости от первичного (цитостатического или цитолитического) фармакологического эффекта.

 

Основным внутриклеточным промотером апоптоза являются именно митохондрии. А биохимическим иницииатором этого процесса является выброс в цитозоль содержащегося в митохондриальных криптах цитохрома С (а также некоторых других соединений, например, эндонуклеаз), который активирует каспазный каскад реакций. При этом, цитохром С является необходимым компонентом электронно-транспортной цепи митохондрий – это является важным подтверждением связи между биоэнергетикой клетки и ее апоптозом. В нормальной клетке, заканчивающей свой жизненный цикл, выброс этих соединений осуществляется путем повышения проницаемости внешней мембраны митохондрий и раскрытия, так называемых, митохондриальных пор. Однако при биохимических изменениях мембранных белковых комплексов и ферментов (FH, SDH, IDH1, IDH2 и других), описанных выше, такая пластичность мембраны становится невозможной. А потому единственным путем для своевременного апоптоза становится митофагия.

 

Строго говоря, накопление повреждений митохондриальными структурами – само по себе является фактором, приводящим к митофагии. Однако в здоровой клетке данный процесс модерируется другими компонентами митохондриальной динамики – слиянием и делением. В малигнизированной же клетке уровень таких повреждений митохондрий достигает критических значений. Но, как мы уже сказали выше, подавление апоптоза – одна из важных характеристик раковой опухоли.

 

Учитывая эту взаимосвязь между энергетической функцией митохондрий, их способностями к пластическим изменениям и способностью инициировать апоптоз, можно логично предположить, что средства, стимулирующие митофагию, могут работать в качестве своеобразной профилактики онкологических заболеваний. Накопление мутантных форм мтДНК, а также изменений мембран и ферментов во всем митохондриальном пуле клетки, как мы показали в первой части статьи, может становиться пусковым фактором онкогенеза. Однако, эти же нарушения под влиянием притока стимуляторов митофагии извне могут приводить к клеточному апоптозу. Формируется своего рода внутренний защитный механизм, работающий даже быстрее иммунной системы, которая выявляет и уничтожает злокачественно перерожденные клетки только после того, как мутантные гены будут экспрессированы на ее поверхности.

 

Один из наиболее изученных на данный момент стимуляторов митохондриальной динамики и митофагии – это уролитин А. Разумеется, говорить о его терапевтическом значении при онкопатологиях пока не приходится. Тем не менее, как средство неспецифической профилактики злокачественных опухолей, это соединение однозначно представляет определенный интерес.

 

Его использование несколько затрудняется тем, что в нативном виде в природных продуктах он пока обнаружен не был. Задача его получения человеческим организмом была решена другим способом. Так, например, компания VILAVI недавно выпустила на отечественный рынок функциональный продукт здорового питания под названием T8 Era Mit Up. Основу его активной формулы составляют эллаготаннины, которые в желудке быстро метаболизируются до эллаговой кислоты [30]. А она, в свою очередь, служит субстратом для симбиотической микрофлоры кишечника, которая и превращает ее в искомый уролитин А [31]. Это соединение важно не только как потенциальный активатор своевременного митохондриального апоптоза клеток, находящихся на пути к злокачественной трансформации. По сведениям ряда исследователей, недостаточная концентрация уролитина А может приводить к преждевременному клеточному старению, которое обусловлено недостаточностью энергоснабжения [34]. Помимо этого, в эксперименте поступление уролитина А извне улучшало переносимость физических и психических нагрузок за счет усиления митохондриального энергосинтеза [35].

 

Второй компонент активной формулы T8 Era Mit Up – комплекс SibXP, состоящий из высокоочищенных полипренолов, клеточного сока пихты и хвойной пасты CGNC. В свете описываемой проблемы взаимосвязи онкогенеза и митохондриальной дисфункции, этот комплекс представляет интерес, прежде всего, своими антиоксидантными свойствами. Связывая активные формы кислорода и нейтрализуя их химическую агрессивность, SibXP напрямую подавляет действие одного из важных внутриклеточных канцерогенных факторов.