МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СТАРЕНИЕ. МЕХАНИЗМЫ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ ЭТИХ НАРУШЕНИЙ. ОБЗОР СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Журнал «Инновации. Наука. Образование» — (Номер 45, Ноябрь 2021)

• • Публикация в РИНЦ
• • Место проведения: Москва
• • Дата проведения: 30.10.2021

 

Аннотация:

 

В статье проанализированы данные современной научной литературы, посвященные взаимосвязи митохондриальной дисфункции и процессов старения на органном, тканевом и клеточном уровне. Выделены основные механизмы, посредством которых митохондрии могут оказывать влияние на процессы старения. Дана оценка средствам, которые влияют на поддержание митохондриального здоровья, как перспективным препаратам для использования в качестве antiage-терапии.

 

 

Эволюционная основа старения до сих пор не получила однозначного научного обоснования. Например, пока еще не прояснен вопрос существования генетической программы старения в то время, как этот процесс проявляется спустя заметное время после окончания оптимального репродуктивного периода, а значит и исключения организма из естественного отбора. Были предложено несколько возможных объяснений: гипотеза накопления мутаций Медавара, соматическая теория Кирквуда, антагонистическая плейотропия (Hughes and Reynolds, 2005), теломерная теория Оловникова и т.д.

 

Однако, уже более полувека не вызывает сомнения тот факт, что старение однозначно связано с нарушением функциональной полноценности митохондрий (Rockstein and Brandt, 1963). Более того, снижение качества и активности этих органелл коррелирует и с развитием широкого спектра возрастных заболеваний (Petersen et al., 2003). Некоторые исследователи даже высказывают мнение, что, возможно, никакие другие внутриклеточные структуры не связаны так тесно с энергичностью молодого организма и упадком сил в старости (The Mitochondrial Basis of Aging). Из данных мировой научной литературы можно сделать вывод, что митохондрии регулируют ряд ключевых аспектов старения. А это, в свою очередь, означает, что стратегии, направленные на улучшение качества и функции митохондрий, могут оказывать положительные эффекты, увеличивая продолжительность жизни, а также сохраняя физическое и психологическое здоровье.

 

Метаанализ имеющихся научных данных позволил нам выделить целый ряд механизмов, благодаря которым митохондриальная дисфункция может становиться причиной ускоренного старения. В этой статье мы дадим краткую характеристику каждому из них.

 

1. Старение и мутации митохондриальной ДНК.

 

Известно, что частота митохондриальных мутаций увеличивается с возрастом (Cortopassi and Arnheim, 1990). Есть разные точки зрения на эту взаимосвязь, в частности, некоторые авторы высказывают сомнения в том, что эти мутации накапливаются в количествах, достаточных для того, чтобы способствовать процессу старения (Khrapko and Vijg, 2009). Действительно, в каждой клетке содержится от сотен до тысяч копий митохондриальной ДНК и единичные мутации еще не означают развития тотальной митохондриальной дисфункции. Однако, если мутационная нагрузка под влиянием внешних токсинов или окислительного стресса превышает некое пороговое значение (по приблизительным оценка оно должно составлять около 50% всех митохондрий в пределах данной ткани), такие нарушения уже могут становиться значимым факторов преждевременного старения. (Rossignol et al., 2003). Подобные исследования на модельных организмах с мутированной формой митохондриальной ДНК-полимеразы POLGγ уже проводились (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004)

 

2. Старение и митохондриальная модуляция внутриклеточного метаболизма.

 

Митохондрии способны регулировать клеточное старение посредством модуляции метаболического профиля клетки (Quijano et al., 2012). Основными митохондриальными и цитозольными акторами этих процессов являются транскрипционный протеин p53 («страж генома») и митохондриальный NAD-зависимый фермент (ME2), катализирующий превращение малата в пируват в цикле трикарбоновых кислот посредством окислительного декарбоксилирования. Показано, что подавление синтеза ME2 приводит к интенсификации процессов старения, а его усиленная экспрессия имеет, соответственно, обратный эффект (Jiang et al., 2013). Эти и другие исследования (функции сиртуинов, онкогенов, митохондриальной пируватдегидрогеназы (PDH) и т.д.) (Fan et al., 2014; Mathias et al., 2014, McCormick et al., 2015) продемонстрировали, что метаболические изменения, индуцированные митохондриями, могут служить механизмом запуска клеточного старения и, возможно, оказывать значимое влияние на регуляцию общей продолжительности жизни.

 

3. Старение и митохондриальные супероксиданты.

 

Тесная связь между метаболизмом митохондрий, генерацией активных форм кислорода (АФК) и интенсивным старением была обнаружена еще во второй половине ХХ века. Более того, было обнаружено, что продолжительность жизни культуры человеческих клеток может быть значительно увеличена путем культивирования их в среде с низким содержанием кислорода (Packer and Fuehr, 1977). Очевидно, что in vivo данный способ замедления старения неприменим. Однако, уже исследователи XXI века получили аналогичный эффект посредством добавления в клеточную культуру веществ-антиоксидантов (Parrinello et al., 2003). Все эти наблюдения дали толчок к дальнейшему развитию свободно-радикальной теории старения (Harman, 1956).

 

4. Старение и митохондриальная регуляция функции стволовых клеток.

 

Отдельного рассмотрения заслуживает аспект влияния оксидативного стресса на ухудшение активности взрослых стволовых клеток, которое считается один из значимых аспектов старения (Lopez-Otin et al., 2013). Одновременно с этим многие исследователи подчеркивают роль митохондриальных повреждений и в нарушениях функций стволовых клеток (Suda et al., 2011). Так, например, считается, что растущий при митохондриальной дисфункции уровень активных форм кислорода крайне опасен для состояния стволовых клеток (Ito et al., 2004; Liu et al., 2009; Tothova et al., 2007). Такие исследования также были уже проведены на модельных организмах. В условиях оксидативного стресса исследователи наблюдали развитие анемии, а также различных аномалий В-клеток иммунной системы (Chen et al., 2009). При этом отмечалось, что такие дефекты стволовых клеток могут быть, по крайней мере, частично компенсированы введением в клеточную культуру веществ-антиоксидантов (Ahlqvist et al., 2012). Следует также отметить, что уровень митохондриальных мутаций, наблюдаемый в этих моделях, также был достаточно высоким, что отражает влияние АФК на мтДНК (Hamalainen et al., 2015).

 

5. Старение и митохондриально-ядерные взаимодействия.

 

Теломерная теория старения также имеет свою взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией. Например, было показано, что укорочение теломер приводит к нарушению работы митохондрий посредством пути, включающего как транскриптор p53, так и гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-альфа (PGC-1α), который является главным регулятором митохондриального биогенеза (Sahin et al., 2011). Эта связь работает и в обратную сторону. Так, для клеток, в которых не происходит репарация ядерной ДНК при пигментной ксеродерме, это нарушение объясняют именно митохондриальной дисфункцией и, в частности, нарушением митофагии из-за снижения уровней NAD+ и активности сиртуинов (Fang et al., 2014). При этом фенотипически пигментная ксеродерма как раз и проявляется, как ускоренное старение. Из этого можно заключить, что как ядерные стрессы вызывают митохондриальный ответ, так и наоборот, и при этом оба данных пути, по-видимому, тесно связаны с долголетием.

 

6. Старение и митохондриальная динамика.

 

В последнее десятилетие все более важное значение в поддержании митохондриального здоровья и функциональной активности отводится динамике этих органелл. Согласно общепринятым на сегодня взглядам, они постоянно претерпевают циклы слияния и деления, которые рассматриваются, как основной механизм их обновления и восстановления. Одновременно с этим было продемонстрировано, что такие митохондриальные пертурбации замедляют старение, а также прогрессирование различных функциональных нарушений, связанных с возрастом (Cho et al., 2011; Dell'agnello et al., 2007; Dillin) et al., 2002; Houtkooper et al., 2013; Lee et al., 2003; Liu et al., 2005). Деления и слияния митохондрий компенсируют также и накопление митохондриальных мутаций. Что интересно, поврежденные участки мембран или белковых ферментных комплексов при этом могут удаляться избирательно. Чем именно обусловлен этот механизм отбора пока неясно, однако предполагается, что здесь играет важную роль асимметричное деление митохондрий (Vincow et al., 2013).

 

7. Старение и митофагия.

 

Если нарушения внутренних митохондриальных структур, мембран и белковых комплексов накапливаются до уровня, превышающего возможности восстановительных механизмов в виде слияния и деления, то запускаются процессы митофагии (Pickrell and Youle, 2015). У человека они регулируются митохондриальная киназой PINK1, цитозольной лигазой E3 Parkin, а также рядом белков-динаминов (Itakura et al., 2012; Lazarou et al., 2015). У людей подавление производства этих веществ, а также вызванное этим ухудшение процессов митофагии считается одним из этиологических факторов нейродегернеративных возрастных патологий. Ряд исследователей даже предполагает, что недостаточно интенсивно протекающая митофагия может напрямую приводить к потере дофаминергических нейронов (Durcan and Fon, 2015).

 

8. Старение и митохондриальные индукторы воспаления.

 

Один из признаков старения – хронические неинфекционные воспалительные поражения субклинического уровня. Развитие этих нарушений диагностируют по растущей концентрации воспалительных биомаркеров крови, таких как интерлейкин-6 и С-реактивный белок. Эти патологические изменения считаются сегодня фактором риска подверженности различным нозологиям, а также фактором, повышающим риск летальности у пожилых людей (Franceschi et al., 2000). Причем возрастной воспалительный иммунный ответ все чаще ассоциируют с возрастной же митохондриальной дисфункцией. Некоторые авторы прослеживают тут связь с бактериальным происхождением митохондрий. В отличие от ядерной ДНК, бактериальная и митохондриальная ДНК не метилирована. И активное высвобождение неметилированных ДНК распознается иммунной системой, как свидетельство повреждения митохондрий, заставляя ее разворачивать иммунный ответ. Такой механизм, опосредованный Toll-подобными рецепторами, в частности, TLR9, позволяет быстро активировать иммунную систему при вирусной или бактериальной угрозе, когда первыми страдают именно митохондрии клеток. Одновременно, вызванный митохондриями ответ через TLR9 играет важную роль в развитии асептических воспалительных состояний, например, при закрытых травмах (Zhang et al., 2010). Кроме того, мтДНК, которая высвобождается при повреждениях митохондрий, активирует инфламмасому NLRP3 (Nakahira et al., 2011; Shimada et al., 2012). А она, в свою очередь, запускает каспазный каскад реакций, необходимых для выработки таких медиаторов воспаления, как интерлейкин-1β и интерлейкин-18. Таким образом, есть основания предполагать, что медленное, хроническое высвобождение мтДНК под влиянием токсинов или окислительного стресса способствует активации «возрастного» воспаления, что проявляется признаками преждевременного старения (Youm et al., 2013).

 

9. Старение и нарушения работы митохондриальных ферментов.

 

У людей связь между нарушенной функцией митохондрий и старением лучше всего изучена на примере скелетных мышц. Было доказано, что старение сопровождается снижением активности митохондриальных ферментов (например, цитрат-синтазы), снижением дыхательной способности митохондрий (через фермент-зависимое потребление кислорода) и увеличением производства АФК на белково-ферментных комплексах дыхательной цепи. Большинство исследователей также отмечали, что старение и дисфункция митохондриальных ферментов на макроуровне проявляется саркопенией – ускоренной потерей массы скелетной мускулатуры и силы мышечных сокращений (Goodpaster et al., 2006). В настоящее время лучшим средством противодействия саркопении считаются физические упражнения, которые одновременно улучшают состояние сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций человека (Chakravarty et al., 2008; Kosmadakis et al., 2010; Rowe et al., 2014; Stessman et al., 2009; Willis et al., 2012). Однако терапевтический эффект упражнений на выносливость включат также (через активацию PGC-1α) и стимуляцию митохондриального биогенеза в самых разных тканях, включая мозг, (Arany et al., 2005; Egan and Zierath , 2013; Rowe et al., 2014; Steiner et al., 2011; Wu et al., 2002).

 

Заключение

 

Проведенный анализ научной литературы показывает, что митохондрии тесно связаны с широким спектром процессов, которыми обусловлено ускоренное старение. Какие именно нарушения митохондриальных функций наиболее значимы – вопрос для дальнейших исследований. Однако можно выявить общую тенденцию, говорящую о том, что важнейшую роль здесь играют механизмы контроля качества и функциональной полноценности митохондрий. Именно от них, в конечном итоге зависит, как их жизнеспособность, так и целостность и правильность работы всех митохондриальных структур. При этом главным механизмом обновления и восстановления митохондрий являются их слияния, деления и митофагия, что выводит такую динамику на первый план в числе способов бороться с процессами старения (Liesa and Shirihai, 2013; Pernas and Scorrano, 2015).

 

Восстановить функциональную активность и улучшить контроль качества митохондрий по современным воззрениям могут помочь естественные стимуляторы митохондриальной динамики (Suliman and Piantadosi, 2016). В частности, одним из таких стимуляторов является уролитин А, который кишечная микрофлора вырабатывает из эллаговой кислоты. Соответственно, приток повышенных объемов этого метаболита извне может быть действенной antiage-стратегией. Сегодня эллаготаннины предлагается вводить в форме продуктов здорового питания. Их производство уже освоено в нашей стране, а отечественным лидером по изготовлению таких средств является компания VILAVI.

 

В ее ассортименте уже сейчас присутствует продукт под названием T8 Era Mit Up, одним из активных компонентов которого как раз и являются эллаготаннины. В желудке они распадаются до эллаговой кислоты, которая затем поступает в кишечник и становится субстратом для синтеза уролитина А микробиотой. Дополнительный преимуществом T8 Era Mit Up является то, что его второй биоактивный компонент – это комплекс SibXP, включающий клеточный сок пихты, хвойную пасту CGNC и высокоочищенные полипренолы. Данная комбинация веществ примечательна, в первую очередь, своими выраженными антиоксидантными свойствами. Это повышает актуальность T8 Mit Up для противостояния тем причинам ускоренного старения, которые зависят от усиленной продукции в митохондриях активных форм кислорода (мутации мтДНК, прямое повреждающее действие супероксидантов, разрушение митохондриальных ферментов и мембран и т.д.)

 

Перспективными способами борьбы с преждевременным старениям также представляются средства, повышающие уровень NAD+, активирующие синтез киназы PINK1 (Hertz et al., 2013) и/или лигазы E3 Parin (Bingol et al., 2014; Hasson et al., al., 2015). Однако создание таких веществ пока еще находится только лишь на стадии экспериментальных исследований. Потому на данный момент наиболее реальной и уже работающей методикой выглядит именно прием стимуляторов митохондриальной динамики. Надеемся, что следующее десятилетие приведет к разработке еще более эффективных стратегий и средств, которые будут нацелены на восстановление работы митохондрий и позволят значительно замедлить скорость нашего старения.